В блокаторы механизм действия. Что такое препараты бета- и альфа-адреноблокаторы, их классификация. Липофильные и гидрофильные бета-блокаторы

β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы в различных органах и тканях, что ограничивает влияние катехоламинов, оказывая органопротективное действие при сердечно-сосудистых заболеваниях, дает возможность их применения в офтальмологии, гастроэнтерологии. С другой стороны, системность воздействия на β-адренорецепторы вызывает ряд побочных явлений. Для снижения нежелательных побочных явлений синтезированы селективные β-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами. Уровень селективности определят избирательность действия. Липофильность определяет их преимущественное кардиопротективное действие. Наиболее широкое применение β-адреноблокаторы имеют в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: β-адреноблокаторы, селективность, вазодилатирующие свойства, кардиопротективность.

ТИПЫ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

β-адреноблокаторы, действие которых обусловлено блокирующими эффектами на β-адренорецепторы органов и тканей, применяются в клинической практике с начала 1960-х, обладают гипотензивным, антиагинальным, антиишемическим, антиаритмическим и органопротективным эффектами.

Известны 2 типа β-адренорецепторов - и β2 -адренорецепторы; соотношение их неодинаково в различных органах и тканях. Эффекты стимуляции разных типов β-адренорецепторов представлены в табл. 5.1.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Фармакодинамическими эффектами преимущественной блокады βl -адренорецепторов являются:

Уменьшение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное, брадикардитическое действие);

Снижение артериального давления (снижение постнагрузки, гипотензивное действие);

Замедление атриовентрикулярной (АВ) проводимости (отрицательное дромотропное действие);

Снижение возбудимости миокарда (отрицательное батмотропное, антиаритмическое действие);

Снижение сократительной способности миокарда (отрицательное инотропное, антиаритмическое действие);

Таблица 5.1

Локализация и соотношение β-адренорецепторов в органах и тканях

снижение давления в системе воротной вены (за счет уменьшения печеночного и мезентериального артериального кровотока);

Уменьшение образования внутриглазной жидкости (снижение внутриглазного давления);

Психотропные эффекты для бета-адреноблокаторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (слабость, сонливость, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации и т.д.);

Синдром отмены в случае внезапного прекращения приема коротко действующих бета-адреноблокаторов (гипертензивная реакция, обострение коронарной недостаточности, включая развитие нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда или внезапной смерти).

Фармакодинамическими эффектами частичной или полной блокады β2 -адренорецепторов являются:

Повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, включая крайнюю степень ее выраженности - бронхоспазм;

Нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и глюконеогенеза, оказания потенцирующего гипогликемизирующего действия инсулина и других гипогликемических препаратов;

Повышение тонуса гладкой мускулатуры артерий - артериальная вазоконстрикция, вызывающая увеличение ОПСС, коронароспазм, уменьшение почечного кровотока, снижение кровообращения в конечностях, гипертензивную реакцию на гиперкатехоламинемию при гипогликемии, феохромоцитоме, после отмены клонидина, во время операции или в послеоперационном периоде.

СТРУКТУРА β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАДЫ

Молекулярная структура β-адренорецепторов характеризуется определенной последовательностью аминокислот. Стимуляция β-адренорецепторов способствует каскаду активности G-протеина, фермента - аденилатциклазы, образованию циклического АМФ из АТФ под действием аденилатциклацы, активности протеинкиназы. Под действием протеинкиназы происходит повышение фосфориляции кальциевых каналов с увеличением тока кальция внутрь клетки в период вольтаж-индуцированной деполяризации, кальций-индуцированное высвобождение кальция из саркоплазмотического ретикулума с повышением уровня цитозольного кальция, увеличения частоты и эффективности проведения импульса, силы сокращения и дальнейшего расслабления.

Действие β-блокаторов ограничивает β-адренорецепторы от влияния β-агонистов, обеспечивая отрицательные хроно-, дромо- и батмо- и инотропый эффекты.

СВОЙСТВО СЕЛЕКТИВНОСТИ

Определяющими фармакологическими параметрами β-адреноблокаторов являются βl -селективность (кардиоселективность) и степень селективности, внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА), уровень липофильности и мембраностабилизирующее действие, дополнительные вазодилатирующие свойства, длительность действия препарата.

Для изучения кардиоселективности оценивают степень ингибирования препаратом влияния агонистов β-адренорецепторов на частоту сердечных сокращений, тремор пальцев, артериальное давление, тонус бронхов в сравнении с эффектами пропранолола.

Степень селективности отражает интенсивность связи с β-адренорецептором и определяет выраженность силы и длительность действия β-блокатора. Преимущественная блокада βl -адренорецепторов определяет индекс селективности β-блокаторов, уменьшение эффектов β2 -блокады, тем самым снижая вероятность побочных эффектов (табл. 5.2).

Длительный прием β-блокаторов способствует увеличению количества β-рецепторов, что определяет постепенное нарастание эффектов β-адреноблокады и значительно более выраженный симпатомиметический ответ на циркулирующие в крови катехоламины в случае внезапной отмены, особенно короткодействующих β-адреноблокаторов (синдром отмены).

β-блокаторы I поколения, в одинаковой степени вызывающие блокаду и β2 -адренорецепторов, относятся к неселективным β-блокаторам - пропранолол, надолол. Определенное преимущество имеют неселективные β-адреноблокаторы без ВСА.

Ко II поколению относятся селективные βl -адреноблокаторы, называемые кардиоселективными - атенолол, бисопролол, бетаксолол, метопролол, небиволол, талинолол, окспренолол, ацебутолол, целипролол. В низких дозах βl -селективные препараты мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими β2 -адренорецепторами - бронходилатацию, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, вазодилатацию и сократительную деятельность матки во время беременности, поэтому имеют преимущества по выраженности гипотензивного действия, меньшей частоте побочных эффектов, по сравнению с неселективными.

Высокий уровень селективности βl -адреноблокады дает возможность применения у больных с бронхообструктивыми заболеваниями, у курильщиков, за счет менее выраженной реакции на катехоламины, пациентов с гиперлипидемиями, сахарным диабетом I и II типа, нарушениями периферического кровообращения по сравнению с неселективными и менее селективными β-адреноблокаторами.

Уровень селективности β-адреноблокаторов определяет влияние на общее периферическое сосудистое сопротивление как один из определяющих компонентов гипотензивного эффекта. Селективные βl -адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, неселективные β-адреноблокаторы, за счет блокады β2 -рецепторов сосудов, могут усиливать вазоконстрикторный эффект и повышать

Состояние селективности является дозозависимым. Увеличение дозы препарата сопровождается уменьшением селективности действия, клиническими проявлениями блокады β2 -адренорецепторов, в больших дозах βl -селективные бета-адреноблокаторы утрачивают βl -селективность.

Выделяют β-адреноблокаторы, обладающие вазодилатирующим эффектом, имеющим комбинированный механизм действия: лабеталол (неселективный блокатор и a1--адренорецепторов), кар-

ведилол (неселективный блокатор β1 β2- и a 1 -адренорецепторов), дилевалол (неселективный блокатор β-адренорецепторов и частичный агонист β2 -адренорецепторов), небиволол (b 1 -адреноблокатор с активацией эндотелиального оксида азота). Эти препараты имеют разные механизмы вазодилатирующиего действия, относятся к β-адреноблокаторам III поколения.

В зависимости от степени селективности и наличия вазодилатирующих свойств M.R. Bristow в 1998 г. была предложена классификация бета-адреноблокаторов (табл. 5.3).

Таблица 5.3

Классификация бета-адреноблокаторов (M. R. Bristow, 1998)

Некоторые β-адреноблокаторы обладают способностью к частичной активации адренорецепторов, т.е. частичной агонистической активности. Эти β-адреноблокаторы называются препаратами с внутренней симпатомиметической активностью - алпренолол, ацебуталол, окспренолол, пенбуталол, пиндолол, талинолол, практолол. Наиболее выражена собственная симпатомиметическая активность у пиндолола.

Внутренняя симпатомиметическая активность β-блокаторов ограничивает уменьшение частоты сердечных сокращений в покое, что находит применение у пациентов с исходно низкой ЧСС.

Неселективные (β1- + β2-) β-блокаторы без ВСА: пропранолол, надолол, соталол, тимолол, и с ВСА: алпренолол, бопиндолол, окспренолол, пиндолол.

Препараты с мембраностабилизирующим эффектом - пропранолол, бетаксолол, бисопролол, окспренолол, пиндолол, талинолол.

ЛИПОФИЛЬНОСТЬ, ГИДРОФИЛЬНОСТЬ, АМФОФИЛЬНОСТЬ

Различия в продолжительности действия β-адреноблокаторов с невысоким индексом селективности зависят от особенностей химического строения, липофильности и путей элиминации. Выделяют гидрофильные, липофильные и амфофильные препараты.

Липофильные препараты, как правило, метаболизируются в печени и имеют сравнительно короткий период полуэлиминации (Т1/2). Липофильность сочетается с печеночным путем элиминации. Липофильные препараты быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, их метаболизм в печени составляет 80-100%, биодоступность большинства липофильных β-блокаторов (пропранолол, метопролол, алпренолол и др.) в связи с эффектом «первого прохождения» через печень составляет немногим больше 10-40% (табл. 5.4).

Состояние печеночного кровотока влияет на скорость метаболизма, на величины разовых доз и кратность приема препаратов. Это необходимо учитывать при лечении пожилых пациентов, больных с сердечной недостаточностью, при циррозе печени. При тяжелой печеночной недостаточности скорость элиминации снижается про-

Таблица 5.4

Фармакокинетические параметры липофильных β-адреноблокаторов

порционально снижению функции печени. Липофильные препараты при длительном применении могут сами уменьшать печеночный кровоток, замедлять свой собственный метаболизм и метаболизм других липофильных препаратов. Этим объясняется увеличение периода полуэлиминации и возможность уменьшения разовой (суточной) дозы и кратности приема липофильных препаратов, нарастание эффекта, угрозы передозировки.

Существенно влияние уровня микросомального окисления на метаболизм липофильных препаратов. Препараты, индуцирующие микросомальное окисление липофильных β-блокаторов (злостное курение, алкоголь, рифампицин, барбитураты, дифенин), значительно ускоряют их элиминацию, снижают выраженность эффекта. Противоположное влияние оказывают лекарственные препараты, замедляющие печеночный кровоток, уменьшающие скорость микросомального окисления в гепатоцитах (циметидин, хлорпромазин).

Среди липофильных β-адреноблокаторов применение бетаксолола не требует коррекции дозы при печеночной недостаточности, однако при применении бетаксолола требуется коррекция доз препарата при тяжелой почечной недостаточности и проведении диализа. Коррекция дозы метопролола проводится при тяжелых нарушениях функции печени.

Липофильность β-блокаторов способствует их проникновению через гемато-энцефаличекий, гистеро-плацентарный барьеры в камеры глаза.

Гидрофильные препараты выводятся преимущественно почками в неизмененном виде и имеют более продолжительный Гидрофильные препараты не полностью (30-70%) и неравномерно (0-20%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, экскретируются почками на 40-70% в неизмененном виде либо в виде метаболитов, имеют больший период полувыведения (6-24 ч), чем липофильные β-блокаторы (табл. 5.5).

Сниженная скорость клубочковой фильтрации (у пожилых больных, при хронической почечной недостаточности) уменьшает скорость экскреции гидрофильных препаратов, что требует уменьшения дозы и кратности приема. Ориентироваться можно по сывороточной концентрации креатинина, уровень которой повышается при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин. В этом случае кратность назначения гидрофильного β-блокатора должна быть через день. Из гидрофильных β-блокаторов пенбуталол не требует

Таблица 5.5

Фармакокинетические параметры гидрофильных β-адреноблокаторов

Таблица 5.6

Фармакокинетические параметры амфофильных β-адреноблокаторов

коррекции дозы при нарушении функции почек. Надолол не снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, оказывая вазодилатируюий эффект на почечные сосуды.

Влияние уровня микросомального окисления на метаболизм гидрофильных β-блокаторов несущественно.

β-блокаторы сверхкороткого действия разрушаются эстеразами крови и используются исключительно для внутривенных инфузий. β-блокаторы, разрушающиеся эстеразами крови, имеют очень короткий период полуэлиминации, действие их прекращается через 30 мин после прекращения инфузии. Такие препараты применяются для лечения острой ишемии, контроля за желудочковым ритмом при пароксизме наджелудочковой тахикардии в период операции или в послеоперационном периоде. Кратковременность действия делает более безопасным их применение у больных с гипотонией, при сердечной недостаточности, а βl-селективность препарата (эсмолол) - при явлениях бронхообструкции.

Амфофильные β-блокаторы растворяются в жирах и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол), имеют два пути элиминации - печеночный метаболизм и почечную экскрецию (табл. 5.6).

Сбалансированный клиренс этих препаратов определяет безопасность их применения у больных с умеренной почечной и печеночной недостаточностью, низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Скорость элиминации препаратов снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. В этом случае суточные дозы β-адреноблокаторов со сбалансировнным клиренсом необходимо уменьшить в 1,5-2 раза.

Амфофильный β-адреноблокатор пиндол при хронической почечной недостаточности может повысить почечный кровоток.

Дозы β-адреноблокаторов необходимо подбирать индивидуально, ориентируясь на клинический эффект, уровни ЧСС, АД. Начальная доза β-адреноблокатора должна составлять 1/8-1/4 средней терапевтической разовой дозы, при недостаточном эффекте дозу увеличивают через каждые 3-7 дней до среднетерапевтической разовой дозы. ЧСС в покое в вертикальном положении должна быть в пределах 55- 60 в минуту, систолическое АД - не ниже 100 мм рт.ст. Максимальная выраженность β-адреноблокирующего эффекта наблюдается через 4-6 недель регулярного приема β-адреноблокатора, особенного контроля в эти сроки требуют липофильные β-адреноблокаторы, спо-

собные замедлять свой собственный метаболизм. Кратность приема препарата зависит от частоты ангинозных приступов и длительности действия β-адреноблокатора.

Следует учитывать, что продолжительность брадикардитического и гипотензивного действия β-адреноблокаторов значительно превышает их периоды полуэлиминации, а продолжительность антиангинального действия меньше, чем продолжительность отрицательного хронотропного эффекта.

МЕХАНИЗМЫ АНТИАНГИНАЛЬНОГО И АНТИИШЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ

Улучшение баланса между потребностью миокарда в кислороде и доставкой его по коронарным артериям может быть достигнуто за счет увеличения коронарного кровотока и путем снижения потребности миокарда в кислороде.

В основе антиангинального и антиишемического действия β-адреноблокаторов лежит их способность влиять на гемодинамические параметры - снижать потребление миокардом кислорода за счет уменьшения ЧСС, сократительной способности миокарда и системного АД. β-адреноблокаторы, уменьшая ЧСС, увеличивают продолжительность диастолы. Доставка кислорода к миокарду левого желудочка осуществляется в основном в диастолу, так как в систолу коронарные артерии сдавливаются окружающим миокардом и продолжительность диастолы определяет уровень коронарного кровотока. Снижение сократительной способности миокарда наряду с удлинением времени дистолического расслабления при снижении ЧСС способствует удлинению периода диастолической перфузии миокарда. Уменьшение диастолического давления в левом желудочке за счет снижения сократительной способности миокарда при снижении системного АД способствует увеличению градиента давления (разницы дастолического давления в аорте и диастолического давления в полости левого желудочка), обеспечивающего коронарную перфузию в диастолу.

Снижение системного АД определяется уменьшением сократительной способности миокарда со снижением сердечного выброса на

15-20%, торможением центральных адренергических влияний (для препаратов, проникающих через гематоэнцефа лический барьер) и антирениновым (до 60%) действием β-адреноблокаторов, что вызывает снижение систолического, а затем диастолического давления.

Снижение частоты сердечных сокращений и уменьшение сократительной способности миокарда в результате блокады β-адренорецепторов сердца приводит к увеличению объема и конечного диастолического давления в левом желудочке, что коррегируется сочетанием β-адреноблокаторов с препаратами, уменьшающими венозный возврат крови к левому желудочку (нировазодилататоры).

Липофильные блокаторы β-адренорецепторов, не имеющие внутренней симпатомиметической активности, вне зависимости от селективности, в большей степени обладают кардиопротективным действием у перенесших острый инфаркт миокарда больных при длительном применении, уменьшая риск повторного инфаркта миокарда, внезапной смерти и общей смертности этой группы пациентов. Такие свойства отмечены у метопролола, пропранолола (исследование BHAT, 3837 больных), тимолола (Norwegian MSG, 1884 больных). Липофильные препараты с внутренней симпатомиметической активностью имеют меньшую профилактическую антиангинальную эффективность. Эффекты карведилола и бисопролола по кардиопротективным свойствам сопоставимы с эффектами ретардированой формы метопролола. Гидрофильные β-адреноблокаторы - атенолол, соталол не влияли на общую летальность и частоту внезапной смерти у больных с ишемической болезнью сердца. Данные мета-анализа 25 контролируемых исследований представлены в табл. 5.8.

Для вторичной профилактики β-адреноблокаторы показаны всем пациентам, перенесшим Q-зубцовый инфаркт миокарда в течение, как минимум 3 лет при отсутствии абсолютных противопоказаний к назначению препаратов этого класса, особенно пациентам старше 50 лет с инфарктом передней стенки левого желудочка, ранней постинфарктной стенокардией, высокой частотой сердечных сокращений, желудочковыми нарушениями ритма сердца, явлениями стабильной сердечной недостаточности.

Таблица 5.7

Препараты β-адреноблокаторов в лечении стенокардии

Примечание, - селективный препарат; # - в настоящее время в России оригинальный препарат не зарегистрирован; оригинальный препарат выделен жирным шрифтом;

* - разовая доза.

Таблица 5.8

Кардиопротективная эффективность β-адреноблокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда

ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ ХСН

Терапевтический эффект β-блокаторов при ХСН связан с прямым антиаритмическим действием, позитивным влиянием на функцию левого желудочка, уменьшением хронической ишемии дилатированного желудочка даже при отсутствии ИБС, подавлением процессов апоптоза миокардиоцитов, активируемых в условиях βl-адренерги- ческой стимуляции.

При ХСН отмечается повышение уровня базального норадреналина в плазме крови, связанное с его повышенной продукцией окончаниями адренергических нервов, скоростью поступления в плазму крови и уменьшением клиренса норадреналина из плазмы крови, сопровождающееся повышением допамина и часто адреналина. Концентрация базального уровня норадреналина плазмы крови является независимым предиктором смерти при ХСН. Первоначальное повышение активности симпатико-адреналовой системы при ХСН носит компенсаторный характер и способствует повышению сердечного выброса, перераспределению регионарного кровотока в сторону сердца и скелетной мускулатуры; почечная вазоконстрикция способствует улучшению перфузии жизненно важных органов. В дальнейшем повышение активности симпатико-адренало-

вой системы приводит к повышению потребности кислорода миокардом, усилению ишемии, нарушению ритма сердца, прямым влиянием на кардиомиоциты - ремоделированию, гипертрофии, апоптозу и некрозу.

При длительном повышенном уровне катехоламинов β-адренорецепторы миокарда переходят в состояние сниженной чувствительности к нейромедиаторам (состояние десинситизации) за счет уменьшения числа рецепторов на плазматической мембране, нарушения сопряжения рецепторов с аденилатциклазой. Плотность β-адренорецепторов миокарда уменьшается наполовину, степень уменьшения рецепторов пропорциональна тяжести ХСН, сократимости миокарда и фракции выброса. Меняется соотношение и β2 -адренорецепторов в сторону увеличения β2 -адренорецепторов. Нарушение сопряжения β-адренорецепторов с аденилатциклазой приводит к прямым кардиотоксическим эффектам катехоламинов, перегрузке митохондрий кардиомиоцитов ионами кальция, нарушению процессов рефосфорилирования АДФ, истощению запасов креатинфосфата и АТФ. Активация фосфолипаз и протеаз способствует разрушению клеточной мембраны и гибели кардиомиоцитов.

Снижение плотности адренорецепторов в миокарде сочетается с истощением локальных запасов норадреналина, нарушению адекватной нагрузки адренергической поддержки миокарда, прогрессированию заболевания.

Положительными эффектами β-адреноблоктаоров при ХСН являются: снижение симпатической активности, уменьшение ЧСС, антиаритмический эффект, улучшение диастолической функции, уменьшение гипоксии миокарда и регрессия гипертрофии, уменьшение некроза и апоптоза кардиомиоцитов, уменьшение выраженности застойных явлений за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

На основании данных исследований USCP - американской программы по карведилолу, CIBIS II с бисопрололом и MERIT HF с метопролола сукцинатом с замедленным высвобождением препарата, COPERNICUS, CAPRICORN о достоверном снижении общей, сердечно-сосудистой, внезапной смерти, уменьшению частоты госпитализаций, снижению риска смерти на 35% у тяжелой категории больных с ХСН, указанные выше β-блокаторы занимают одну из ведущих позиций фармакотерапии больных ХСН всех функциональных классов. β-адреноблокаторы наряду с ингибиторами АПФ

являются основными средствами в лечении ХСН. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений (уровень доказанности А). β-адреноблокаторы должны применяться у всех больных ХСН, не имеющих противопоказаний, обычных для этой группы лекарств. Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (САД не менее 85 мм рт.ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов. Назначение β-адреноблокаторов начинается с 1 /8 терапевтической дозы пациентам с достигнутой стабилизацией состояния ХСН. β-адреноблокаторы в лечении ХСН не относятся к препаратам «скорой помощи» и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации. Возможно назначение βl -селективного β-адреноблокатора бисопролола как препарата начальной терапии у пациентов старше 65 лет с ХСН II - III ФК NYHA, фракцией выброса левого желудочка <35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl -селективным β-адреноблокатором может быть оправдана в клинических ситуациях преобладания выраженной тахикардии при невысоком АД, с последующим присоединением ингибитора АПФ.

Тактика назначения β-адреноблокаторов у больных с ХСН представлена в табл. 5.9.

В первые 2-3 мес применение даже малых доз β-адреноблокаторов вызывает повышение периферического сосудистого сопротивления, снижение систолической функции миокарда, что требует титрования дозы назначаемого больному ХСН β-адреноблокатора, динамического наблюдения за клиническим течением заболевания. В этих случаях рекомендуется увеличение доз диуретиков, ингибиторов АПФ, применение положительных инотропных препаратов (малых доз сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция - левосимендана), более медленное титрование дозы β-адреноблокатора.

Противопоказаниями к назначению β-адреноблокаторов при СН являются:

Бронхиальная астма или тяжелая патология бронхов, сопровождающаяся нарастанием симптомов бронхообструкции при назначении β-адреноблокатора;

Симптомная брадикадия (<50 уд/мин);

Симптомная гипотония (<85 мм рт.ст.);

Таблица 5.9

Начальные, целевые дозы и схема подбора доз β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности по результатам крупномасштабных плацебо-контролируемых

исследований

A-V блокада II степени и выше;

Тяжелый облитерирующий эндартериит.

Абсолютно показанным является назначение β-адреноблокаторов пациентам с ХСН и СД 2-го типа. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются при наличии сахарного диабета. Применение некардиоселективного и адреноблокатора с дополнительными свойствами 04 -адреноблокатора карведилола у таких пациентов может являться средством выбора за счет улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину (степень доказанности А).

Результаты исследования SENIORS с применением βl -селективного β-адреноблокатора небиволола, продемонстрировавшие небольшое, но достоверное суммарное снижение частоты госпитализаций и смертей у больных ХСН старше 75 лет, позволило рекомендовать небиволол для лечения больных ХСН старше 70 лет.

Дозы β-ареноблокаторов для лечения больных ХСН, закрепленные Национальными Рекомендациями ВНОК И ОССН, представлены в таблице 5.10.

Таблица 5.10

Дозы бета-адреноблокаторов для лечения больных ХСН

левого желудочка <35%, была выявлена одинаковая эффективность и переносимость бетаксолола и карведилола.

Применение неселективного β-адреноблокатора буциндолола, обладающего умеренной внутренней симпатомиметической активностью, дополнительными вазодилатирующими свойствами (исследование BEST), недостоверно снижало общую смертность и частоту госпитализаций в связи с ХСН; отмечалось ухудшение прогноза и рост риска смерти на 17% в группе пациентов черной расы.

Требуется дальнейшее уточнение эффективности препаратов этой группы у отдельных демографических групп пациентов, у пожилых пациентов, больных с мерцательной аритмией.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ β -АДРЕНОБ ЛОКАТОРОВ

β-адреноблокаторы являются препаратами стартовой терапии в лечении артериальной гипертонии. β-адреноблокаторы являются препаратами первого ряда в лечении АГ у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, страдающих стабильной стенокардией, сердечной недостаточностью, у лиц с непереносимостью ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ATII, у женщин детородного возраста, планирующих беременность.

В результате блокады β-адренорецепторов сердца снижается частота сердечных сокращений и сократительная способность миокарда, уменьшается сердечный выброс. Блокада β-адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата почек приводит к снижению секреции ренина, уменьшению образования ангиотензина, снижению ОПСС. Уменьшение продукции альдостерона способствует уменьшению задержки жидкости. Изменяется чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, угнетается высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Происходит торможение центральных адренергических влияний (для β-адреноблокаторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер).

Применение β-адренорблокаторов способствует снижению систолического и диастолического артериального давлений, контролю артериального давления в ранние утренние часы, нормализации

суточного профиля артериального давления. Гипертрофия левого желудочка сегодня рассматривается как один из наиболее значимых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

β-адреноблокаторы в результате снижения активности симпатической и ренин-ангиотезиновой системы являются оптимальным классом препаратов для предотвращения и обратного развития гипертрофии левого желудочка. Опосредованное снижение уровня альдостерона ограничивает симуляцию фиброза миокарда, улучшая диастолическую функцию левого желудочка.

Уровень селективности β-адреноблокаторов определяет влияние на общее периферическое сосудистое сопротивление как один из определяющих компонентов гипотензивного эффекта. Селективные βl -адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, неселективные, за счет блокады β2 -рецепторов сосудов, могут усиливать вазоконстрикторный эффект и повышать ОПСС.

β-адреноблокаторы в сочетании с вазодилататорами или лабетолол являются препаратами выбора при угрозе расслаивания аневризмы аорты на фоне повышения артериального давления. Это единственная клиническая ситуация повышенного артериального давления, требующая быстрого снижения артериального давления в течение 5-10 мин. Введение β-адреноблокатора должно предшествовать назначению вазодилататора для предотвращения повышения сердечного выброса, могущего усугубить ситуацию.

Лабетолол является препаратом выбора в лечении гипертонического криза, осложненного острой коронарной недостаточностью, парентеральное введение неселективного β-адреноблокатора показано при развитии тахикардии или нарушениях ритма.

Лабетолол и эсмолол являются препаратами выбора ведения больных с черепно-мозговыми травмами, осложненными гипертоническими кризами.

Лабетолол и окспреналол - препараты выбора для контроля уровня АД у беременных в случае непереносимости метилдопы. Эффективность пиндолола сравнима с окспренололом и лабетололом. При длительном применении атенолола было обнаружено снижение массы новорожденного и плаценты, что связано со снижением фето-плацентарного кровотока.

В табл. 5.11 представлены основные дозы и кратность приема β-адреноблокаторов для лечения АГ.

Таблица 5.11

Суточные дозы и кратность приема β-адреноблокаторов для лечения АГ

КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ β -АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ

Эффективная частота сердечных сокращений на максимуме ожидаемого действия очередной дозы β-адреноблокатора (обычно через 2 часа после приема) составляет 55-60 ударов в минуту. Стабильный гипотензивный эффект наступает через 3-4 недели регулярного приема препарата. Учитывая возможность замедления атриовентрикулярной проводимости, необходим электрокардиографический контроль, особенно в случаях более значительного снижения ЧСС. Требуют внимания пациенты с явлениями скрытой недостаточности кровообращения, таким пациентам необходимо более длительное титрование дозы β-адреноблокатора из-за угрозы развития явлений декомпенсации (появление утомляемости, прибавки веса, одышки, хрипов в легких).

Возрастные особенности фармакодинамики β-адреноблокаторов обусловлены изменениями во взаимодействии между β-адренорецепторами и стимуляцией продукции аланинаминотрансферазы, связыванию рецептора с аденилатциклазой. Изменяется и извращается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреноблокаторам. Это определяет разнонаправленность и трудно прогнозируемый характер фармакодинамического ответа на лекарственное средство.

Изменяются и фармакокинетические параметры: уменьшается белковая емкость крови, водная и мышечная масса тела, увеличивается объем жировой ткани, изменяется тканевая перфузия. Объем и скорость печеночного кровотока уменьшается на 35-45%. Снижается количество гепатоцитов, уровень их ферментативной активности - масса печени снижается на 18-25%. Уменьшаются количество функционирующих клубочков почек, скорость клубочковой фильтрации (на 35-50%) и канальцевой секреции.

ОТДЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Неселективные β-адреноблокаторы

Пропранолол - неселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Биодоступность пропранолола после приема внутрь составляет менее 30%, Т1/2 - 2-3 ч. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом прохождении через печень концентрации его в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у разных людей в 7-20 раз. С мочой в виде метаболитов элиминируется 90% принятой дозы. На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других β-адреноблокаторов оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами β-адреноблокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику других лекарственных средств. Пропранолол назначают внутрь, начиная с небольших доз - 10-20 мг, постепенно (особенно у пожилых людей и при подозрении на сердечную недостаточность) в течение 2-3 недель доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая короткий Т 1/2 препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать пропранолол 3-4 раза в сутки. Лечение может быть длительным. Следует помнить, что высокие

дозы пропранолола могут привести к учащению побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД. Отменять препарат рекомендуется постепенно, особенно после длительного приема либо после использования больших доз (уменьшать дозу на 50% в течение одной недели), так как резкое прекращение его приема может вызвать синдром отмены: учащение приступов стенокардии, развитие желудочной тахикардии или инфаркта миокарда, а при АГ - резкий подъем АД.

Надолол - неселективный β-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Надолол обладает антиангинальной активностью. Оказывает меньшее кардиодепрессивное действие, возможно, из-за отсутствия мембраностабилизирующей активности. При приеме внутрь абсорбируется около 30% препарата. Только 18-21% связывается с белками плазмы. Пик концентрации в крови после приема внутрь достигается через 3-4 ч, Т 1/2

От 14 до 24 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки при лечении больных как стенокардией, так и АГ. Надолол не метаболизируется в организме, выводится почками и кишечником в неизменном виде. Полное выделение достигается только через 4 дня после однократной принятой дозы. Надолол назначают по 40-160мг 1 раз в сутки. Стабильный уровень его концентрации в крови достигается после 6-9 дней приема.

Пиндолол является неселективным блокатором β-адренорецепторов с симпатомиметической активностью. Он хорошо всасывается при приеме внутрь. Отличается высокой биодоступностью, Т 1/2

3-6 ч, бетаблокирующий эффект сохраняется в течение 8 ч. С белком соединяется около 57% принятой дозы. С мочой выделяется 80% препарата (40% в неизменном виде). Метаболиты его представлены в виде глюкуронидов и сульфатов. ХПН существенно не меняет константы элиминации и времени полувыведения. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и плаценту. Совместим с диуретиками, антиадренергическими препаратами, метилдопа, резерпином, барбитуратами, наперстянкой. По β-адреноблокирующему действию 2 мг пиндолола эквивалентны 40 мг пропранолола. Пиндолол применяют по 5 мг 3-4 раза в день, а в тяжелых случаях - по 10 мг 3 раза в сутки.

При необходимости препарат можно вводить внутривенно капельно по 0,4 мг; максимальная доза при внутривенном введении составляет 1-2 мг. Препарат вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект в покое, чем пропранолол. Он слабее, чем другие неселективные β-адреноблокаторы, влияет на β2 -адренорецепторы и поэтому в обычных дозах более безопасен при бронхоспазме и сахарном диабете. При АГ гипотензивный эффект пиндолола развивается медленнее, чем у пропранолола: начало действия - через неделю, а максимальный эффект - через 4-6 недель.

Селективные β-адреноблокаторы

Небиволол - высокоселективный β-адреноблокатор третьего поколения. Активное вещество небиволола - рацемат, состоит из двух энатиомеров. D-небиволол является конкурентным и высокоселективным βl -блокатором. L-небиволол оказывает мягкое вазодилатирующее действие за счет модуляции высвобождения из эндотелия сосудов релаксирующего фактора (NO), который поддерживает нормальный базальный тонус сосудов. После приема внутрь быстро всасывается. Высоко липофильный препарат. Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Время достижения стабильной равновесной концентрации у лиц с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 ч, для гидроксиметаболитов - через несколько суток.

Уровень гипотезивного эффекта и количество отвечающих на терапию пациентов увеличивается пропорционально 2,5-5 мг суточной дозе препарата, поэтому средняя эффективная доза небиволола принята соответственной 5 мг в сутки; при почечной недостаточности, а также у лиц старше 65 лет начальная доза не должна превышать 2,5 мг.

Гипотензивное действие небиволола развивается после первой недели лечения, нарастает к 4-й неделе регулярного применения, при длительном лечении вплоть до 12 мес эффект стабильно удерживается. Артериальное давление после прекращения приема небиволола медленно в течение 1 мес возвращается к исходному уровню, синдром отмены в виде обострения гипертонии не наблюдается.

Благодаря наличию вазодилатирующих свойств небиволол не влияет на показатели почечной гемодинамики (сопротивление почечных артерий, почечный кровоток, клубочковую фильтрацию,

фильтрационную фракцию) как у больных с нормальной, так и нарушенной почечной функцией на фоне артериальной гипертонии.

Несмотря на высокую липофильность, небиволол практически лишен побочных эффектов со стороны ЦНС: он не вызывал, свойственных липофильным β-адреноблокаторам, нарушений сна, кошмарных сновидений. Единственным неврологическим расстройством являются парестезии - частота их 2-6%. Сексуальные расстройства возникали с частотой, не отличающейся от плацебо (менее 2%).

Карведилол обладает β- и a 1 -адреноблокирующими, а также антиоксидантными свойствами. Он снижает последствия нагрузки на сердце благодаря артериолярной вазодилатации и тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию сосудов и сердца. Карведилол обладает пролонгированным антигипертензивным эффектом. Ему свойствен антиангинальный эффект. Он не обладает собственной симпатомиметической активностью. Карведилол тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, по-видимому, действуя на специфические митогенные рецепторы. Карведилол обладает липофильными свойствами. Т 1/2 равен 6 ч. При первом прохождении через печень подвергается метаболизму. В плазме крови карведилол на 95% связан с белками. Препарат экскретируется через печень. Применяют при АГ - по 25-20 мг один раз в сутки; при стенокардии напряжения и при хронической сердечной недостаточности - по 25-50 мг два раза в сутки.

Бисопролол - высоко селективный длительно действующий β-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим эффектом. Обладает амфофильными свойствами. Благодаря пролонгированному действию его можно назначать один раз в сутки. Пик действия бисопролола наступает через 2-4 ч после приема, антигипертензивный эффект продолжается 24 ч. Биодоступность составляет 65-75% для бисопролола гидрохлорида и 80% для бисопролола фумарата. Биодоступность препарата увеличивается у пожилых. Прием пищи не влияет на биодоступность бисопролола. Малая связь с белками плазмы (30%) обеспечивает безопасность при совместном применении с большинством лекарственных препаратов. 20% бисопролола метаболизируется в 3 неактивных метаболита. Отмечается линейная зависимость фармакокинетики препарата от дозы в границах 2,5-20 мг. T s составляет 7-15 ч для бисопролола фумарата и 4-10 ч для бисопролола гидрохлорида. С белками крови бисопролола фумарат связывается на 30%,

бисопролола гидрохлорид - на 40-68%. Возможна кумуляция бисопролола в крови при нарушении функции печени и почек. В равной степени экскретируется печенью и почками. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, в связи с чем возможна кумуляция бисопролола в крови при нарушении функции печени и почек.

Проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется при артериальной гипертонии, стенокардии, сердечной недостаточности. Начальная доза при гипертонии составляет 5-10 мг в сутки, возможно увеличении дозы до 20 мг в день, при недостаточности функции печени и почек суточная доза не должна превышать 10 мг. Бисопролол не влияет на уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и на уровень тиреоидных гормонов, практически не влияет на потенцию у мужчин.

Бетаксолол - кардиоселективный β-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности и со слабо выраженными мембраностабилизирующими свойствами. Сила блокады β-адренорецепторов в 4 раза превышает эффекты пропранолола. Обладает высокой липофильностью. Хорошо (более 95%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. После однократного приема достигает максимальных концентраций в плазме крови через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на степень и скорость абсорбции. В отличие от других липофильных препаратов биодоступность при оральном приеме бетаксолола составляет 80-89%, что объясняется отсутствием эффекта «первого прохождения» через печень. Индивидуальность особенности метаболизма не влияет на вариабельность концентраций препарата в сыворотке крови, что позволяет ожидать более стабильного ответа на действие препарата при его применении. Степень снижения ЧСС пропорциональна дозе бетаксолола. Отмечается корреляция антигипертензивного эффекта с пиком концентрации бетаксолола в крови к 3-4 ч после приема и далее в течение 24 ч, зависимость эффекта от дозы. При регулярном приеме бетаксолола антигипертензивный эффект достигает максимальной величины через 1-2 недели. Бетаксолол метаболизируется в печени путем микросомального окисления, однако циметидин не изменяет концентрации препарата при совместном применении и не приводит к удлинению Т 1/2 . Т 1/2 составляет 14-22 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. У лиц старшего возраста Т 1/2 увеличивается до 27 ч.

Связывается с белками плазмы на 50-55%, из них с альбуминами на 42%. Заболевание печени и почек не влияет на степень связывания с белками, она не изменяется при одновременном приеме дигоксина, аспирина, диуретиков. Бетаксолол и его метаболиты выводится с мочой. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Особенности фармакокинетики бетаксолола не требуют изменения режима дозирования при тяжелой печеночной и умеренной почечной недостаточности. Коррекция дозы препарата необходима только в случае тяжелой почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе. Больным со значительной почечной недостаточностью, требующим гемодиализа, начальная доза бетаксолола составляет 5 мг в сутки, дозу можно увеличивать на 5 мг каждые 14 дней, максимальная доза - 20 мг. Начальная доза при гипертонии и стенокардии составляет 10 мг один раз в сутки, при небходимости дозу можно удвоить через 7-14 дней. Для усиления эффекта бетаксалол можно комбинировать с тиазидными диуретиками, вазодилататорами, аганистами имдазолиновых рецепторов, о 1 -адреноблокаторами. Преимуществом перед другими селективными β 1 -адренорецепторами является отсутствие снижения концентрации ЛПВП. Бетаксолол не оказывает влияния на процесс метаболизма глюкозы и компенсаторные механизмы при гипогликемии. По степени снижения ЧСС, АД, повышения толерантности к физической нагрузке у больных стенокардией эффекты бетаксолола не отличались от надолола.

Метопролол - селективный блокатор β 1 -адренорецепторов. Биодоступность метопролола составляет 50%, TS - 3-4 ч для лекарственной формы обычного высвобождения. С белками крови связывается около 12% препарата. Метопролол быстро оллапсаяяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в грудном молоке в более высоких концентрациях, чем в плазме. Препарат подвергается интенсивному печеночному метаболизму в системе цитохрома P4502D6, имеет два активных метаболита - α-гидроксиметопролол и о-диметилметопролол. Возраст не влияет на концентрацию метопролола, цирроз увеличивает биодоступность до 84% и Т 1/2 до 7,2 ч. При хронической почечной недостаточность аккумуляции препарата в организме не происходит. У больных гипертиреозом снижается уровень достигаемой максимальной концентрации и площади под кинетической кривой. Препарат существует в виде метопролола тартрата (форм обычного и замедленного высвобожде-

ния), метопролола сукцината с длительным котролируемым высвобождением. Формы замедленного высвобождения имеют максимальную пиковую концентрацию активного вещества в 2,5 раза ниже форм обычного высвобождения, что имеет преимущество у пациентов с недостаточностью кровообращения. Фармакокинетические параметры для метопролола различного высвобождения в дозе 100 мг представлены в табл. 5.12.

Таблица 5.12

Фармакокинетика лекарственных форм метопролола

Метопролол сукцинат в форме контролируемого высвобождения имеет постоянную скорость высвобождения активного вещества, всасывание в желудке не зависит от приема пищи.

При АГ и стенокардии метопролол назначают 2 раза в день по 50-100-200 мг. Гипотензивный эффект наступает быстро, систолическое артериальное давление снижается через 15 мин, максимально - через 2 ч. Диастолическое давление снижается после нескольких недель регулярного приема. Формы замедленного высвобождения являются препаратами выбора при лечении недостаточности кровообращения. Клиническая эффективность ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности значительно увеличивается при добавлении к ним β-блокатора (исследования ATLAS, MERIT HF, PRECISE, MOCHA).

Атенолол - селективный βl -адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Абсорбируется из желудочно-кишечного тракта приблизительно на 50%. Пик плазменной концентрации наступает через 2-4 ч. Почти не метаболизируется в печени и элиминируется преимущественно почками. Около 6-16% связывается с белками плазмы. Т1/2 составляет 6-7 ч как при разовом, так и при длительном

назначении. После орального приема снижение сердечного выброса наступает уже через час, максимальный эффект между 2 и 4 ч и продолжительность не менее 24 ч. Гипотензивный эффект, как и у всех β-адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в плазме и нарастает после постоянного приема в течение нескольких недель. При АГ начальная доза составляет 25-50 мг, при отсутствии эффекта в течение 2-3 недель дозу увеличивают до 100-200 мг, разделенных на 2 приема. У пожилых при наличии ХПН рекомендуют коррекцию дозы при клубочковой фильтрации ниже 35 мл/мин.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ β -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Таблица 5.13

Лекарственные взаимодействия

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Побочные эффекты β-адреноблокаторов определяются их преимущественным блокирующим влиянием на тот или иной вид рецепторов; уровень липофильности определяет наличие побочных эффектов со стороны ЦНС (табл. 5.14).

Основными побочными эффектами β-адреноблокаторов являются: синусовая брадикардия, развитие или нарастание степени атриовентрикулярной блокады, манифестация скрытой застойной сердечной недостаточности, обострение бронхиальной астмы или других обструктивных заболеваний легких, гипогликемия, нарушение поло-

Таблица 5.14

Характеристика побочных эффектов β-адреноблокаторов

вой функции у мужчин, различные проявления ангиоспазма, общая слабость, сонливость, депрессия, головокружения, снижение быстроты реакции, возможность развития синдрома отмены (преимущественно для препаратов короткой продолжительности действия).

Противопоказания к применению β-адреноблокатаров. Препараты нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 48 уд/мин), артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), бронхиальной астме, синдроме слабости синусового узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости высокой степени. Относительными противопоказаниями являются сахарный диабет в стадии декомпенсации, выраженные нарушения периферического кровообращения, выраженная недостаточность кровообращения в состоянии декомпенсации, беременность (для β-адреноблокаторов, не обладающих вазодилятирующим эффектом).

МЕСТО β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

Монотерапия β-блокаторов эффективна для профилактики ангинозных приступов при стенокардии напряжения I-III функционального класса и у 30-50% больных мягкой и умеренной АГ для поддержания целевых цифр артериального давления.

По данным исследования HOT, для достижения целевого диастолического артериального давления ниже 85-80 мм рт.ст. 68-74% пациентам требуется комбинированная гипотензивная терапия. Комбинированная терапия для достижения целевых цифр артериального давления показана подавляющему большинству больных СД и хронической почечной недостаточностью.

Неоспоримыми преимуществами рациональных комбинаций является потенцирование гипотензивного эффекта за счет воздействия на различные звенья патогенеза артериальной гипертонии, улучшения переносимости препаратов, уменьшения числа побочных эффектов, ограничения контррегуляторных механизмов (брадикардии, повышение общего периферического сопротивления, артериоспазма, чрезмерного снижения сократительной способности миокарда и других), включающихся на начальных этапах назначения гипотензивных препаратов (табл. 5.15). Комбинированная гипотензивная терапия показана пациентам умеренной артериальной гипертонией, при наличии протеинурии, сахарного диабета, почечной недостаточности.

Эффективной комбинацией является сочетанное применение β-адреноблокатора и диуретика. Мочегонный и вазодилатирующий эффект диуретика ограничивает задержку натрия и повышение тонуса периферических сосудов, свойственных β-адреноблокаторам. β-адреноблокаторы в свою очередь подавляют активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы, характерных для диуретика. Возможно сдерживание β-адреноблокатором развития диуретической гипокалиемии. Привлекательна невысокая стоимость таких комбинаций.

Существуют комбинированные лекарственные формы: теноретик (50-100 мг атенолола и 25 мг хлорталидона), лопрессор HGT (50-100 мг метопролола и 25-50 мг гидрохлортиазида), корзоид (40-80 мг надолола и5мг бендрофлюметазида), вискальдикс (10 мг пиндолола и 5 мг клопамида), зиак (2,5-5-10 мг бисопролола и 6, 25 мг гирохлортиазида).

При сочетании с дигидропиридиновыми антагонистами медленных кальциевых каналов β-адреноблокаторы оказывают аддитивный эффект, противодействуют развитию тахикардии и активации симпатической нервной системы, свойственных начальной терапии дигидропиридинами. Такая комбинированная терапия показана пациентам гипертонией с ИБС, пациентам с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией. Логимакс - фиксированная комбинация с длительной системой высвобождения активных компонентов 50-100 мг метопролола и 5-10 мг фелодипина, избирательно действующего на прекапиллярные резистивные сосуды. 50 мг атенолола и 5 мг амлодипина входит в состав препарата теночек.

Сочетание β-адреноблокаторов и антагонистов кальция - верапамила или дилтиазема - опасно в плане значительного замедления атриовентрикулярной проводимости.

Благоприятно сочетание β-блокаторов и блокаторов a 1 -адренорецепторов. β-адреноблокаторы тормозят развитие тахикардии, характерной при назначении α-блокаторов. Блокаторы a 1 -адренорецепторов уменьшают такие эффекты β-адреноблокаторов, как повышение периферического сосудистого сопротивления, влияние на липидный и углеводный обмен.

Лекарственные препараты β-адреноблокаторов и ИАПФ, снижая активность ренин-ангиотензиновой системы, могут оказывать синергический гипотензивный эффект. Назначение ИАПФ не подавляет полностью образование ангиотензина II, так как имеются альтернативные пути его образования. Гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования ИАПФ, может быть снижена с помощью прямого подавляющего действия β-адреноблокаторов на секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Подавление секреции ренина уменьшит продукцию ангиотензина I и, опосредованно, ангиотензина II. Вазодилатирующие свойства ИАПФ могут уменьшить вазоконстрикторные эффекты β-адреноблокаторов. Доказан органопротективный эффект такой комбинации у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Комбинация β-адреноблокатора и агониста имидазолиновых рецепторов (препарата центрального действия) может быть рациональна в комбинированной терапии артериальной гипертонии для достижения целевых цифр артериального давления у пациентов с метаболическими нарушениями (до 80% пациентов артериальной гипертонией страдает метаболическими нарушениями). Аддитивный

гипотензивный эффект сочетается с коррекцией инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии, свойственных классу β-адреноблокаторов.

Таблица 5.15

Комбинированная антигипертензивная терапия с β-адреноблокаторами

28900 0

Блокаторы β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторы, - группа препаратов, способных обратимо блокировать β-адренергические рецепторы. Их используют в клинической практике с начала 60-х годов XX века для лечения ИБС и нарушений ритма сердца; позже стали использовать для лечения АГ, а впоследствии - для лечения сердечной недостаточности. Значимость β-адреноблокаторов вторичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы оказалась столь высока, что в 1988 г. учёные, принимавшие участие в создании данной группы препаратов, были награждены Нобелевской премией. В последние годы после получения результатов нескольких крупных контролируемых клинических исследований и мета-анализов спектр применения β-адреноблокаторов несколько сузился, в первую очередь за счёт менее активного их использования в качестве препаратов для первичной профилактики у больных с АГ.

Механизм действия

Механизм действия β-адреноблокаторов достаточно сложен, не полностью изучен, существенно отличается у разных препаратов и заключается в предотвращении кардиотоксического эффекта катехоламинов, снижении ЧСС, сократимости миокарда и АД, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Улучшение перфузии ишемизированных отделов миокарда при применении β-адреноблокаторов также обусловлено за счёт удлинения диастолы и «обратного коронарного обкрадывания» вследствие увеличения сосудистого сопротивления в неишемизированных областях миокарда.

Фармакокинетика

Все β-адреноблокаторы способны блокировать β-адренорецепторы. Однако у этих препаратов существуют отличия (табл. 1). Их подразделяют в зависимости от селективности действия на β-адренорецепторы разных типов, наличия внутренней симпатомиметической активности, растворимости в жирах, способности метаболизироваться в печени, продолжительности действия.

Таблица 1

Основные свойства используемых в клинике β-адреноблокаторов

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от селективности действия. Существуют два основных типа β-адренорецепторов: β1 - и β2 -адренорецепторы.

• Неселективные. Они действуют в одинаковой степени на β-адренорецепторы обоих типов (пропранолол).
• Селективные . Они действуют в большей степени на β1 -адренорецепторы (метопролол, атенолол и др.).

Селективность действия β-адреноблокаторов может быть выражена в различной степени, она почти всегда уменьшается или даже исчезает с увеличением дозы.

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от наличия внутренней симпатомиметической активности и блокады других типов рецепторов. Выделяют β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активности и без таковой, с α1 -адреноблокирующей активностью и способностью образовывать оксид азота.

• β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью. Они пособны одновременно оказывать стимулирующее влияние на симпатическую нервную систему. Ранее это свойство рассматривали как полезное за счет уменьшения тормозящего влияния препаратов на сердечно-сосудистую систему. Однако наличие внутренней симпатомиметической активности ухудшает прогноз заболевания.
• β-Адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности. Именно выраженность блокады β1 -адренорецепторов лежит в основе благоприятного влияния препаратов на прогноз заболевания.

Результаты клинических исследований подтвердили, что β1 -адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью намного менее эффективны, чем β-адреноблокаторы без таковой, и в настоящее время препараты первой группы используют редко.

• β-Адреноблокаторы с α1 -адреноблокирующей активностью. За счет этого нового эффекта препараты обладают дополнительным сосудорасширяющим действием (карведилол).
• β-Адреноблокаторы, способные образовывать оксид азота (небиволол).

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от растворимости в жирах

• Липофильные (метопролол, пропранолол, бисопролол, карведилол).
• Гидрофильные (тимолол, соталол, атенолол).

Ранее проводили параллели между этими свойствами β-адрено6локаторов и их эффективностью, а также способностью оказывать побочное действие в первую очередь на центральную нервную систему. Однако, по результатам недавно проведенных исследований, в частности мета-анализа данных наблюдения за 35 000 больных, получавших β-адреноблокаторы после ИМ, не установлено никакой зависимости между способностью того или иного препарата растворяться в жирах и оказывать побочные действия.

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от метаболизма в печени

• β-адреноблокаторы, метаболизирующиеся в печени. Для них характерен так называемый эффект первого прохождения.
• β-адреноблокаторы, не метаболизирующиеся в печени. Они выводятся из организма почками в неизменённом виде.

Эти свойства препаратов практически не оказывают клинически значимого эффекта.

Группы β-адреноблокаторов в зависимости от продолжительности действия. О ней можно косвенно судить по периоду полувыведения (ни в коем случае нельзя считать период полувыведения равным длительности действия препарата!). В соответствии с этим выделяют препараты продлённого действия, средней и короткой продолжительности действия.

• β-Адреноблокаторы продлённого действия. Такие препараты можно принимать 1 раз в сутки (надолол, бисопролол, бетаксолол). Для некоторых β-адреноблокаторов (в первую очередь для метопролола) созданы специальные лекарственные формы, позволяющие существенно продлить их действие и обеспечить более равномерный эффект.

Первоначально была предложена форма метопролола тартрата пролонгированного действия (так называемый метопролол SA) с продолжительностью эффектов около 24 ч. Такие лекарственные формы содержат метопролола тартрат в виде нерастворимого матрикса (МЕТО-IM) либо в виде гидрофильного матрикса (МЕТО-НМ). Эти лекарственные формы метопролола тартрата продлённого действия доступны в России (например, эгилок ретард).

Для того чтобы эффект метопролола был ещё более равномерным, была предложена специальная лекарственная форма замедленного высвобождения (метопролол CR/ZOK; англ. controlled release/zero order kinetics, то есть препарат контролируемого высвобождения с кинетикой нулевого порядка), в которой метопролол использовали в виде сукцината.

Фармакокинетические исследования показали, что после приёма 1 таблетки метопролол CR/ZOK в 100 мг равномерная концентрация метопролола в крови поддерживалась на уровне 100 нмоль/л не менее 24 ч, что существенно меньше пиковой концентрации лекарственного средства после приёма обычных таблеток (после приёма обычной таблетки метопролола пик концентрации достигает 600 нмоль/л), но достаточно для создания максимального эффекта блокады β-адренорецепторов. Вместе с тем отсутствие резких пиков повышения концентрации метопролола после приёма лекарственной формы замедленного высвобождения обусловливает лучшую переносимость препарата и предотвращает ряд нежелательных эффектов.

• β-Адреноблокаторы средней продолжительности действия. Эффект обьгчных таблеток метопролола тартрата продолжается от 8 до 10 ч, поэтому их необходимо назначать 2 или даже 3 раза в сутки.
• β-Адреноблокаторы короткого действия. К наиболее короткодействующим препаратам относят эсмолол. Его антиангинальный и антигипертензивный эффект продолжается всего 10-20 мин после прекращения инфузии.

Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н.

Бета-адреноблокаторы

А.Я.Ивлева
Поликлиника №1 Медицинского центра Управления делами Президента РФ, Москва

В первые в клиническую практику бета-адреноблокаторы были внедрены 40 лет назад в качестве антиаритми­ческих средств и для лечения стенокардии. В настоя­щее время они являются наиболее эффективными средст­вами для вторичной профилактики после перенесенного острого инфаркт миокарда (ОИМ). Доказана их эффектив­ность в качестве средств для первичной профилактики сер­дечно-сосудистых осложнений при лечении гипертонии. В 1988 г. создателям бета-адреноблокаторов была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет оценил значе­ние препаратов этой группы для кардиологии как сопоста­вимое с дигиталисом. Интерес к клиническому изучению бета-адреноблокаторов оказался оправданным. Блокада бета-адренорецепторов стала терапевтической стратегией при ОИМ, направленной на снижение летальности и уменьшение зо­ны инфаркта. За последнее десятилетие было установлено, что бета-адреноблокаторы уменьшают летальность при хро­нической сердечной недостаточности (ХСН) и предупреж­дают кардиальные осложнения при внекардиальных хи­рургических операциях. В контролируемых клинических исследованиях была подтверждена высокая эффективность бета-адреноблокаторов в особых группах пациентов, в частно­сти у страдающих сахарным диабетом и пожилых.

Однако последние широкомасштабные эпидемиологи­ческие исследования (IMPROVEMENT, EUROASPIRE II и Euro Heart Failure survey) показали, что бета-адреноблокаторы при­меняются реже, чем следовало бы в ситуациях, где они мог­ли бы принести пользу , поэтому для внедрения в меди­цинскую практику современной стратегии превентивной медицины требуются усилия со стороны ведущих клиници­стов и ученых для разъяснения фармакодинамических пре­имуществ отдельных представителей группы бета-адренобло­каторов и обоснования новых подходов к решению слож­ных клинических проблем с учетом различий в фармаколо­гических свойствах препаратов.

Бета-адреноблокаторы являются конкурентными ингибито­рами связывания медиатора симпатической нервной систе­мы с бета-адренорецепторами. Норадреналин играет важней­шую роль в генезе гипертонии, инсулинорезистентности, сахарного диабета и атеросклероза. Уровень норадренали-на в крови повышается при стабильной и нестабильной сте­нокардии, ОИМ и в период ремоделирования сердца. При ХСН уровень норадреналина варьирует в широком диапазо­не и повышается по мере нарастания функционального класса по NYHA. При патологическом повышении симпати­ческой активности инициируется цепь прогрессирующих патофизиологических изменений, завершением которых является сердечно-сосудистая летальность. Повышенный симпатический тонус может провоцировать аритмии и вне­запную смерть. В присутствии бета-адреноблокатора необхо­дима более высокая концентрация агониста норадреналина для реакции специфического рецептора.

Для врача клинически наиболее доступным маркером по­вышенной симпатической активности является высокая ча­стота сердечных сокращений (ЧСС) в покое [У]. В 20 боль­ших эпидемиологических исследованиях с включением бо­лее 288 000 человек, завершившихся за последние 20 лет, по­лучены данные о том, что частый ритм работы сердца явля­ется самостоятельным фактором риска сердечно-сосудис­той летальности в популяции в целом и прогностическим маркером развития ИБС, гипертонии, сахарного диабета . Обобщенный анализ эпидемиологических наблюдений позволил установить, что в когорте с ЧСС в диапазоне 90-99 уд/мин частота летальности от осложнений ИБС и внезап­ной смерти выше в 3 раза по сравнению с группой популя­ции, имеющей ЧСС менее 60 уд/мин . Установлено, что высокий ритм сердечной деятельности достоверно чаще реги­стрируется при артериальной гипертонии (АГ) и ИБС. По­сле перенесенного ОИМ ЧСС приобретает значение незави­симого прогностического критерия летальности как в ран­нем постинфарктном периоде, так и летальности за 6 мес после ОИМ. Многие эксперты считают оптимальной ЧСС до 80 уд/мин в покое и наличие тахикардии констатируют при ЧСС выше 85 уд/мин .

Исследования уровня норадреналина в крови, его обмена и тонуса симпатической нервной системы в норме и при патологических состояниях с использованием высоких экспериментальных технологий с применением радиоак­тивных веществ, микронейрографии, спектрального ана­лиза позволили установить, что бета-адреноблокаторы устра­няют многие токсические эффекты, характерные для кате-холаминов :

• перенасыщение цитозола кальцием и защищают миоциты от некроза,
• стимулирующее влияние на клеточный рост и апоптоз кардиомиоцитов,
• прогрессирование фиброза миокарда и гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ),
• повышенный автоматизм миоцитов и фибрилляторное действие,
• гипокалиемию и проаритмическое действие,
• повышенное потребление кислорода миокардом при гипертонии и ГМЛЖ,
• гиперренинемию,
• тахикардию.

Существует ошибочное мнение, что при правильном до­зировании любой бета-адреноблокатор может быть эффекти­вен при стенокардии, АГ и аритмии. Однако между препара­тами этой группы имеются клинически важные фармако­логические различия, такие как селективность по отноше­нию к Бета-адренорецепторам, различия по липофильности, присутствию свойств частичного агониста бета-адренорецеп-торов, а также различия по фармакокинетическим свойст­вам, определяющим стабильность и продолжительность действия в клинических условиях. Фармакологические свойства бета-адреноблокаторов, представленные в табл. 1, мо­гут иметь клиническое значение как при выборе препарата на начальном этапе применения, так и при переходе с од­ного бета-адреноблокатора на другой.

Сила связывания со специфическим рецептором, или прочность связи лекарственного средства с рецепто­ром, определяет концентрацию медиатора норадреналина, которая требуется для преодоления конкурентной связи на уровне рецептора. Как следствие терапевтические дозы би-сопролола и карведилола ниже, чем у атенолола, метопро-лола и пропранолола, у которых связь с бета-адренорецепто-ром менее прочная.

Селективность блокаторов к Бета-адренорецепторам отра­жает способность препаратов в разной степени блокиро­вать влияние адреномиметиков на специфические бета-адре-норецепторы в разных тканях. К селективным Бета-адреноб-локаторам относятся бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролол, атенолол, а также редко применяемые в насто­ящее время талинолол, окспренолол и ацебутолол. При ис­пользовании в низких дозах Бета-адреноблокаторы проявля­ют эффекты блокады адренорецепторов, которые относят­ся к подгруппе "Pj", поэтому их действие проявляется в от­ношении органов, в тканевых структурах которых пред­ставлены преимущественно Бета-адренорецепторы, в частно­сти в миокарде, и мало влияют на бета 2 -адренорецепторы в бронхах и сосудах. Однако в более высоких дозах они блокируют также и бета-адренорецепторы. У некоторых пациен­тов даже селективные Бета-адреноблокаторы способны спро­воцировать бронхоспазм, поэтому при бронхиальной аст­ме применение бета-адреноблокаторов не рекомендовано. Коррекция тахикардии у пациентов с бронхиальной аст­мой, получающих бета-адреномиметики, является клинически одной из наиболее актуальных и одновременно трудно ре­шаемых проблем, особенно при сопутствующей ишемичес­кой болезни сердца (ИБС), поэтому повышение селектив­ности Бета-адреноблокаторов является особенно важным клинически свойством для этой группы пациентов. Имеют­ся данные, что у метопролола сукцината CR/XL селектив­ность к Бета-адренорецепторам выше, чем у атенолола. В кли-нико-экспериментальном исследовании он достоверно меньше влиял на объем форсированного выдоха у больных бронхиальной астмой, а при применении форматерола обеспечивал более полное восстановление бронхиальной проходимости, чем атенолол .

Таблица 1.
Клинически важные фармакологические свойства бета-адреноблокаторов

Примечание. Относительная селективность (по Wellstern и соавт., 1987, цит. по ); * - карведилол обладает дополнительно свойством бета-адреноблокатора; ** - лабетолол обладает дополнительно свойством а-адреноблокатора и внутренним свойством агониста бета-адрено-рецепторов; *** - соталол обладает дополнительными антиаритмическими свойствами

Селективность по отношению к Бета-адренорецепторам имеет важное клиническое значение не только при бронхообструктивных заболеваниях, но и при использова­нии у пациентов с АГ, при заболеваниях периферических сосудов, в частности при болезни Рейно и перемежающей­ся хромоте. При использовании селективных Бета-адреноблокаторов бета 2 -адренорецепторы, оставаясь активными, реа­гируют на эндогенные катехоламины и экзогенные адрено-миметики, что сопровождается вазодилатацией. В специ­альных клинических исследованиях установлено, что вы­сокоселективные Бета-адреноблокаторы не повышают со­противления сосудов предплечья, системы бедренной арте­рии, а также сосудов области каротид и не влияют на пере­носимость шаговой пробы при перемежающейся хромоте.

Метаболические эффекты бета-адреноблокаторов

При длительном (от 6 мес до 2 лет) применении неселек­тивных бета-адреноблокаторов повышаются триглицериды в крови в широком диапазоне (от 5 до 2 5%) и снижается хо­лестерин фракции липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП) в среднем на 13%. Влияние неселективных р-ад-реноблокаторов на липидный профиль связывают с инги-бированием липопротеинлипазы, так как бета-адренорецеп-торы, снижающие активность липопротеинлипазы, оказы­ваются без контррегуляции со стороны бета 2 -адренорецепто-ров, являющихся их антагонистами в отношении этой фер­ментативной системы. При этом наблюдается замедление катаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов. Количество ХСЛПВП уменьша­ется, поскольку эта фракция холестерина является продук­том катаболизма ЛПОНП. Убедительной информации о клиническом значении влияния неселективных бета-адреноб-локаторов на липидный профиль до сего времени не полу­чено, несмотря на огромное количество наблюдений раз­ной продолжительности, представленных в специальной литературе. Повышение триглицеридов и снижение ХСЛПВП не характерно для высокоселективных Бета-адре-ноблокаторов, более того, имеются данные, что метопро-лол замедляет процесс атерогенеза .

Влияние на обмен углеводов опосредуется через бета 2 -адренорецепторы, так как через эти рецепторы регулиру­ются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мус­кулатуре и синтез глюкозы в печени. Применение неселек­тивных бета-адреноблокаторов при сахарном диабете типа 2 сопровождается повышением гипергликемии, а при пере­ходе на селективные Бета-адреноблокаторы эта реакция уст­раняется полностью. В отличие от неселективных бета-адре­ноблокаторов селективные Бета-адреноблокаторы не удлиня­ют гипогликемию, индуцированную инсулином, так как гликогенолиз и секреция глюкагона опосредуются через бета 2 -адренорецепторы. В клиническом исследовании было установлено, что метопролол и бисопролол по влиянию на углеводный обмен при сахарном диабете типа 2 не отлича­ются от плацебо и коррекции гипогликемических средств не требуется . Тем не менее чувствительность к инсули­ну снижается при использовании всех бета-адреноблокаторов, причем под влиянием неселективных бета-адреноблокаторов более существенно.

Мембраностабилизирующая активность бета-адре­ноблокаторов обусловлена блокадой натриевых каналов. Она свойственна лишь некоторым бета-адреноблокаторам (в частности, имеется у пропранолола и некоторых других, не имеющих клинического значения в настоящее время). При применении терапевтических доз мембраностабилизиру-ющее действие бета-адреноблокаторов не имеет клинического значения. Оно проявляется нарушениями ритма при инток­сикации вследствие передозировки.

Наличие свойств частичного агониста бета-адреноре-цепторов лишает препарат способности снижать ЧСС при тахикардии. По мере того как накапливались доказательст­ва снижения летальности у пациентов, перенесших ОИМ, при терапии бета-адреноблокаторами, становилась все более достоверной корреляционная связь их эффективности с уменьшением тахикардии . Было установлено, что пре­параты со свойствами частичных агонистов бета-адреноре-цепторов (окспренолол, практолол, пиндолол) мало влияли на ЧСС и летальность в отличие от метопролола, тимолола, пропранолола и атенолола. В дальнейшем, в процессе ис­следования эффективности бета-адреноблокаторов при ХСН было установлено, что буциндолол, обладающий свойства­ми частичного агониста, не изменял ЧСС и не оказывал су­щественного влияния на летальность в отличие от мето­пролола, карведилола и бисопролола .

Вазодилатирующее действие присутствует лишь у не­которых бета-адреноблокаторов (карведилол, небиволол, ла­бетолол) и может иметь важное клиническое значение. Для лабеталола этот фармакодинамический эффект определил показания и ограничения для его применения. Однако кли­ническая значимость сосудорасширяющего действия дру­гих бета-адреноблокаторов (в частности, карведилола и неби-валола) пока не получила полной клинической оценки.

Таблица 2.
Фармакокинетические показатели наиболее часто применяемых бета-адреноблокаторов

Липофильность и гидрофильность бета-адреноблока-торов определяет их фармакокинетические характеристи­ки и способность влиять на тонус вагуса. Водорастворимые бета-адреноблокаторы (атенолол, соталол и нодалол) из орга­низма элиминируются преимущественно через почки и ма­ло метаболизируются в печени. Умеренно липофильные (бисопролол, бетаксолол, тимолол) имеют смешанный путь элиминации и частично метаболизируются в печени. Высо-колипофильный пропранолол метаболизируется в печени более чем на 60%, метопролол подвергается метаболизму в печени на 95%. Фармакокинетические характеристики наи­более часто используемых бета-адреноблокаторов представ­лены в табл. 2. Специфические фармакокинетические свой­ства препаратов могут быть клинически важными. Так, у препаратов с очень быстрым метаболизмом в печени в сис­темный кровоток попадает лишь небольшая часть всосав­шегося в кишечнике препарата, поэтому при приеме внутрь дозы таких препаратов намного выше, чем применяемые парентерально внутривенно. У жирорастворимых бета-адре-ноблокаторов, таких как пропранолол, метопролол, тимо­лол и карведилол, существует генетически предопределен­ная вариабельность фармакокинетики, что требует более тщательного подбора терапевтической дозы.

Липофильность повышает проникновение бета-адренобло-катора через гематоэнцефалический барьер. Эксперимен-дально доказано, что при блокаде центральных Бета-адрено-рецепторов повышается тонус вагуса, и это имеет важное значение в механизме антифибрилляторного действия. Имеются клинические данные о том, что применение пре­паратов, обладающих липофильностью (клинически дока­зано для пропранолола, тимолола и метопролола) сопро­вождается более существенным снижением частоты вне­запной смерти у пациентов высокого риска. Клиническое значение липофильности и способности препарата прони­кать через гематоэнцефалический барьер нельзя считать полностью установленным в отношении таких эффектов центрального действия, как сонливость, депрессии, галлю­цинации, так как не доказано, что водорастворимые бета 1 ад-реноблокаторы, такие как атенолол, вызывают меньше по­добных нежелательных эффектов.

Клинически важно, что:

• при нарушении функции печени, в частности вследствне сердечной недостаточности, а также при совместном применении с лекарственными средствами, конкурирующими в процессе метаболической биотрансформации в печени слипофилъными бета-адреноблокаторами, дозы или частоту приемов липофилъных fS-адреноблокаторов следует уменьшать.
• при серьезных нарушениях функции почек требуется снижение доз или коррекция частоты приема гидрофильных бета-адреноблокаторов.

Стабильность действия препарата, отсутствие выра­женных колебаний концентрации в крови являются важ­ной фармакокинетической характеристикой. Совершенст­вование лекарственной формы метопролола привело к со­зданию препарата с контролируемым медленным высво­бождением. Метопролола сукцинат CR/XL обеспечивает стабильную концентрацию в крови на протяжении 24 ч без резких повышений содержания. При этом изменяются и фармакодинамические свойства метопролола: у метопро­лола CR/XL клинически установлено повышение селектив­ности к Бета-адренорецепторам, поскольку при отсутствии пиковых колебаний концентрации менее чувствительные бета 2 -адренорецепторы остаются полностью интактными .

Клиническая ценность бета-адреноблокаторов при ОИМ

Самая частая причина летальных исходов при ОИМ - на­рушения ритма. Однако риск остается повышенным, и в постинфарктном периоде большинство летальных исхо­дов наступает внезапно. Впервые в рандомизированном клиническом исследовании MIAMI (1985 г.) было установ­лено, что применение бета-адреноблокатора метопролола при ОИМ снижает летальность. Метопролол вводили внутри­венно на фоне ОИМ с последующим применением этого препарата внутрь. Тромболизис при этом не производили. Отмечено снижение летальности за 2 нед на 13% по сравне­нию с группой пациентов, получавших плацебо . Позд­нее в контролируемом исследовании TIMI П-В применяли метопролол внутривенно на фоне тромболизиса и доби­лись снижения повторных инфарктов за первые 6 дней с 4,5 до 2,3% .

При применении бета-адреноблокаторов при ОИМ досто­верно снижается частота угрожающих жизни желудочко­вых аритмий и фибрилляции желудочков, реже развивается синдром удлинения интервала Q-T, предшествующий фиб­рилляции. Как показали результаты рандомизированных клинических исследований - ВНАТ (пропранолол), Нор­вежское исследование (тимолол) и Гетеборгское исследова­ние (метопролол) - применение бета-адреноблокатора позво­ляет снизить летальность от повторного ОИМ и частоту по­вторных нелетальных инфарктов миокарда (ИМ) за первые 2 нед в среднем на 20-25%.

На основании клинических наблюдений были разрабо­таны рекомендации по внутривенному применению бета-адреноблокаторов в остром периоде ИМ в первые 24 ч. Мето­пролол, наиболее изученный клинически при ОИМ, реко­мендуется использовать внутривенно по 5 мг за 2 мин с пе­рерывом в 5 мин, всего 3 дозы. Затем препарат назначают внутрь по 50 мг каждые 6 ч в течение 2 сут, а в последующем - по 100 мг 2 раза в день. При отсутствии противопоказа­ний (ЧСС менее 50 уд/мин, САП менее 100 мм рт. ст., нали­чие блокады, отека легких, бронхоспазма или в случае, если пациент получал верапамил до развития ОИМ) лечение продолжают длительно.

Было установлено, что применение препаратов, облада­ющих липофильностью (доказано для тимолола, метопро­лола и пропранолола), сопровождается существенным сни­жением частоты внезапной смерти при ОИМ у пациентов высокого риска. В табл. 3 представлены данные контроли­руемых клинических исследований с оценкой клиничес­кой эффективности липофильных бета-адреноблокаторов при ИБС по снижению частоты внезапной смерти при ОИМ и в раннем постинфарктном периоде.

Клиническая ценность бета-адреноблокаторов в качестве средств для вторичной профилактики при ИБС

В постинфарктном периоде применение бета-адреноблока­торов обеспечивает достоверное, в среднем на 30%, сниже­ние сердечно-сосудистой летальности в целом. По данным Гетеборгского исследования и метанализа, применение ме­топролола обеспечивает снижение летальности в постин­фарктном периоде на 36-48% в зависимости от уровня ри­ска . бета-адреноблокаторы являются единственной груп­пой лекарственных средств для медикаментозной профи­лактики внезапной смерти у пациентов, перенесших ОИМ . Однако не все бета-адреноблокаторы одинаковы.

Таблица 3.
Контролируемые клинические исследования, в которых установлено снижение внезапной смерти при применении липофильных бета-адреноблокаторов при ОИМ

На рис. 1 представлены обобщенные данные по сниже­нию летальности в постинфарктном периоде, зарегистри­рованные в рандомизированных клинических исследова­ниях при использовании бета-адреноблокаторов с группиров­кой в зависимости от наличия дополнительных фармако­логических свойств .

Метанализ данных плацебо-контролируемых клиничес­ких исследований показал достоверное снижение леталь­ности в среднем на 22% при длительном применении бета-адреноблокаторов у пациентов, ранее перенесших ОИМ, час­тоты реинфаркта на 27%, снижение частоты внезапной смерти, особенно в ранние утренние часы, в среднем на 30% . Летальность после перенесенного ОИМ у пациен­тов, получавших метопролол в Гетеборгском исследовании, у которых имелись симптомы сердечной недостаточности, снизилась на 50% по сравнению с группой, получавших плацебо .

Клиническая эффективность бета-адреноблокаторов была установлена как после трансмурального ИМ, так и у лиц, пе­ренесших ОИМ без Q на ЭКГ Особенно высока эффектив­ность у пациентов из группы высокого риска: курящих, лиц пожилого возраста, при ХСН, сахарном диабете.

Различия антифибрилляторных свойств бета-адреноблока­торов более убедительны при сравнительной оценке ре­зультатов клинических исследований с использованием ли­пофильных и гидрофильных препаратов, в частности ре­зультатов, зарегистрированных при применении водорас­творимого соталола . Клинические данные свидетельст­вуют о том, что липофильность является важным свойством препарата, которое по крайней мере отчасти объясняет клиническую ценность бета-адреноблокаторов в профилакти­ке внезапной аритмической смерти при ОИМ и в постин­фарктный период, так как их ваготропное антифибрилля-торное действие имеет центральное происхождение .

При длительном применении липофильных бета-адреноб­локаторов особенно важным свойством представляется ос­лабление стресс-индуцированного подавления тонуса вагу-са и усиление ваготропного влияния на сердце. Превентив­ное кардиопротективное действие, в частности снижение внезапной смерти в отдаленном постинфарктном периоде, в значительной мере обусловлено этим эффектом бета-адре­ноблокаторов. В табл. 4 представлены данные о липофиль-ности и кардиопротективных свойствах, установленных в контролируемых клинических исследованиях при ИБС.

Эффективность бета-адреноблокаторов при ИБС объясня­ется как их антифибрилляторным, антиаритмическим, так и антиишемическим действиями. бета-адреноблокаторы ока­зывают благоприятное воздействие на многие механизмы развития ишемии миокарда. Полагают также, что бета-адре­ноблокаторы способны уменьшать вероятность разрыва атероматозных образований с последующим тромбозом.

В клинической практике врачу следует ориентироваться на изменение ЧСС при терапии бета-адреноблокаторами, кли­ническая ценность которых в значительной мере обуслов­лена их способностью уменьшать ЧСС при тахикардии . В современных международных экспертных рекомендаци­ях по лечению ИБС с применением бета-адреноблокаторов це­левой ЧСС является от 55 до 60 уд/мин, а в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца в тяже­лых случаях ЧСС можно снизить до 50 уд/мин и менее.

В работе Hjalmarson и соавт. представлены результаты изучения прогностического значения ЧСС у 1807 пациен­тов, поступивших с ОИМ. В анализ включили как пациентов с развившейся впоследствии ХСН, так и без нарушения ге­модинамики. Оценивали летальность за период со второго дня госпитализации до 1 года. Было установлено, что час­тый ритм работы сердца прогностически неблагоприятен . При этом были зарегистрированы следующие показа­тели смертности в течение года в зависимости от ЧСС при поступлении:

• при ЧСС 50-60 уд/мин - 15%;
• при ЧСС выше 90 уд/мин - 41%;
• при ЧСС выше 100 уд/мин - 48%.

В широкомасштабном исследовании GISSI-2 с контин­гентом пациентов 8915 за период наблюдения в течение 6 мес было зарегистрировано 0,8% смертей в группе с ЧСС менее 60 уд/мин в период тромболизиса и 14% в группе с ЧСС выше 100 уд/мин . Результаты исследования GISSI-2 подтверждают наблюдения 80-х годов XX в. о прогностиче­ском значении ЧСС при ОИМ, лечение которого произво­дилось без тромболизиса. Координаторы проекта предло­жили включить в клиническую характеристику в качестве прогностического критерия ЧСС и считать бета-адреноблока-торы препаратами первого выбора для превентивной тера­пии пациентов с ИБС и высокой ЧСС.

На рис. 2 представлена зависимость частоты развития по­вторного ИМ при применении бета-адреноблокаторов с раз­ными фармакологическими свойствами для вторичной профилактики осложнений ИБС, по данным рандомизиро­ванных контролируемых исследований .

Клиническая ценность бета-адреноблокаторов при лечении гипертонии

В ряде широкомасштабных рандомизированных клини­ческих исследований (SHEP Cooperative Research Group, 1991; MRC Working Party, 1992; IPPPSH, 1987; HAPPHY, 1987; MAPHY,1988; STOP Hypertension, 1991) было установлено, что применение бета-адреноблокаторов в качестве антигипер-тензивных средств сопровождается снижением частоты сердечно-сосудистой летальности как у молодых, так и у па­циентов старших возрастных групп. В международных экс­пертных рекомендациях бета-адреноблокаторы отнесены к препаратам первой линии для лечения АГ .

Выявлены этнические различия в эффективности бета-адре­ноблокаторов как антигипертензивных средств. В целом они более эффективно корригируют АД у молодых пациен­тов белой расы и при высокой ЧСС.

Рис. 1.
Уменьшение летальности при использовании бета-адре­ноблокаторов после инфаркта миокарда в зависимости от дополнительных фармакологических свойств.

Таблица 4.
Липофильность и кардиопротективное действие бета-адреноблокаторов по снижению летальности при длительном применении с целью вторичной профилактики кардиальных осложнений при ИБС

Рис. 2.
Зависимость между уменьшением ЧСС при при­менении разных бета-адреноблокаторов и частотой реин-фаркта (по данным рандомизированных клинических исследований: Pooling Project ).

Результаты многоцентрового рандомизированного срав­нительного исследования MAPHY, которое было посвящено изучению первичной профилактики атеросклеротических осложнений при лечении гипертонии метопрололом и тиазидным мочегонным у 3234 пациентов в среднем на про­тяжении 4,2 лет, доказали преимущество терапии селектив­ным бета-адреноблокатором метопрололом. Общая леталь­ность и от коронарных осложнений была достоверно ниже в группе получавших метопролол. Не связанная с сердечно­сосудистыми заболеваниями летальность была одинаковой в группах метопролола и мочегонного. Кроме того, в груп­пе пациентов, получавших в качестве основного гипотен­зивного средства липофильный метопролол, была досто­верно на 30% ниже частота внезапной смерти, чем в группе, получавших мочегонное .

В аналогичном сопоставительном исследовании НАРPHY большинство пациентов в качестве гипотензивного средства получали селективный гидрофильный Бета-адреноблокатор атенолол и при этом существенного преиму­щества бета-адреноблокаторов или мочегонных не было уста­новлено. Тем не менее при раздельном анализе и в этом ис­следовании в подгруппе получавших метопролол его эф­фективность в профилактике сердечно-сосудистых ослож­нений, как летальных так и нелетальных, была достоверно выше, чем в группе получавших мочегонные .

В табл. 5 представлена эффективность бета-адреноблокаторов, получивших документированную оценку в контроли­руемых клинических исследованиях при использовании для первичной профилактики сердечно-сосудистых ос­ложнений при лечении гипертонии.

До сего времени нет полного понимания механизма антигипертензивного действия препаратов группы бета-адреноблокаторов. Однако практически важны наблюдения о том, что средний показатель ЧСС в популяции лиц с АГ вы­ше, чем у нормотензивной популяции. Сравнение 129 588 нормотензивных лиц и с АГ в рамках Фрамингемско-го исследования позволило установить, что не только сред­ний показатель ЧСС в группе с АГ выше, но и летальность при последующем наблюдении возрастает по мере повы­шения ЧСС . Такая закономерность наблюдается не только у молодых пациентов (18-30 лет), но и в средней возрастной группе до 60 лет, а также у пациентов старше 60 лет . Повышение симпатического тонуса и снижение па­расимпатического регистрируется в среднему 30% пациен­тов с АГ и, как правило, в ассоциации с метаболическим синдромом, гиперлипидемией и гиперинсулинемией , и для таких пациентов применение бета-адреноблока-торов можно отнести к патогенетической терапии.

Гипертония сама по себе является лишь слабым предик­тором риска развития ИБС для конкретного пациента, но связь с уровнем АД особенно с уровнем систолического АД независима от наличия других факторов риска . За­висимость между уровнем АД и риском ИБС носит линей­ный характер. Более того, у пациентов, у которых снижение АД в ночной период происходит менее чем на 10% (non-dippers) риск ИБС повышается в 3 раза . Среди мно­гочисленных факторов риска развития ИБС гипертония приобретает главную роль вследствие ее распространенно­сти, а также вследствие общности патогенетических меха­низмов сердечно-сосудистых осложнений при гипертонии и ИБС. Многие факторы риска, такие как дислипидемия, ин-сулинорезистентность, сахарный диабет, ожирение, мало­подвижный образ жизни, некоторые генетические факто­ры, имеют значение как в развитии ИБС, так и АГ . В целом у пациентов с АГ число факторов риска развития ИБС выше, чем при нормальном АД. Среди 15% общей попу­ляции взрослого населения с АГ ИБС является самой частой причиной смерти и инвалидизации. Повышение симпати­ческой активности при гипертонии способствует развитию ГМЛЖ и сосудистой стенки, стабилизации высокого уровня АД и снижения коронарного резерва с повышением склон­ности к коронароспазму Среди пациентов с ИБС частота гипертонии составляет 25% и повышение пульсового давле­ния является высоко агрессивным фактором риска коро­нарной смерти .

Снижение АД при гипертонии не устраняет полностью повышеного риска летальности от ИБС у пациентов с АГ. Метанализ по результатам лечения в течение 5 лет 37 000 пациентов с умеренной гипертонией, не страдающих ИБС, показал, что при коррекции АД коронарная летальность и нелетальные осложнения ИБС уменьшаются лишь на 14% . В метанализе с включением данных по лечению гипер­тонии у лиц старше 60 лет было установлено снижение ча­стоты коронарных осложнений на 19% .

Лечение АГ у пациентов с ИБС должно быть более агрес­сивным и более индивидуализированным, чем в ее отсутст­вие. Единственной группой лекарственных средств, для ко­торых доказано кардиопротективное действие при ИБС в случае применения для вторичной профилактики коронар­ных осложнений, являются бета-адреноблокаторы независимо от наличия у пациентов сопутствующей гипертонии .

Прогностическими критериями высокой эффективнос­ти бета-адреноблокаторов при ИБС являются высокая ЧСС до применения препарата и низкая вариабельность ритма. Как правило, в таких случаях наблюдается также низкая толе­рантность к физическим нагрузкам. Несмотря на благопри­ятные изменения перфузии миокарда вследствие уменьше­ния тахикардии под влиянием бета-адреноблокаторов при ИБС и гипертонии, у тяжелых пациентов с сопутствующей гипертонией и ГМЛЖ уменьшение сократимости миокарда может быть наиболее важным элементом в механизме их антиангинального действия .

Среди антигипертензивных средств уменьшение ише­мии миокарда - свойство, присущее только бета-адреноблока-торам, поэтому их клиническая ценность при лечении ги­пертонии не сводится к способности корригировать АД, поскольку многие пациенты с АГ являются и пациентами с ИБС либо с высоким риском ее развития. Применение бета-адреноблокаторов - это наиболее обоснованный выбор фар­макотерапии для снижения коронарного риска при гипер­тонии у пациентов с симпатической гиперактивностью .

Клиническая ценность метопролола полностью доказана (уровень А) в качестве средства для первичной профилак­тики сердечно-сосудистых осложнений при АГ, документи­ровано его антиаритмическое действие и снижение часто­ты внезапной смерти при АГ и ИБС (Гетеборгское исследо­вание; Норвежское исследование; MAPHY; MRC; IPPPSH; ВНАТ).

К препаратам для лечения АГ в настоящее время предъяв­ляется требование стабильности гипотензивного эффекта при однократном приеме в течение суток Фармакологиче­ские свойства липофильного селективного Бета-адренобло-катора метопролола сукцината (CR/XL) в новой лекарстве-ной форме с суточным гипотензивным эффектом полно­стью соответствуют этим требованиям. Лекарственная форма метопролола сукцината (CR/XL) представляет собой таблетку, разработанную на основе высоких фармацевти­ческих технологий, содержащую несколько сотен капсул метопролола сукцината. После попадания в желудок каждая

Таблица 5.
Кардиопротективное действие бета-адреноблокаторов при длительном применении с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений при АГ

капсула под воздействием желудочного содержимого рас­падается в заданном для нее режиме для проникновения че­рез слизистую оболочку желудка и работает как самостоя­тельная система доставки препарата в кровоток. Процесс всасывания происходит в течение 20 ч и не зависит от рН в желудке, его моторики и других факторов .

Клиническая ценность бета-адреноблокаторов в качестве антиаритмических средств

Бета-адреноблокаторы являются средствами выбора для ле­чения наджелудочковых и желудочковых нарушений рит­ма, так как не имеют проаритмического действия, характер­ного для большинства специфических антиаритмических препаратов.

Суправентрикулярные аритмии при гиперкинетиче­ских состояниях, такие как синусовая тахикардия при воз­буждении, тиреотоксикозе, стенозе митрального клапана, эктопические предсердные тахикардии и пароксизмаль-ные Суправентрикулярные тахикардии, нередко спровоци­рованные эмоциональным или физическим напряжением, устраняются бета-адреноблокаторами. При недавно развив­шихся предсердных фибрилляциях и трепетании бета-адре-ноблокаторы могут восстанавливать синусный ритм или замедлять ЧСС без восстановления синусного ритма вслед­ствие повышения рефрактерного периода AV-узла. бета-адре-ноблокаторы эффективно контролируют ЧСС у больных с постоянной формой мерцательной аритмии. В плацебо-контролируемом исследовании METAFER было доказано, что метопролол CR/XL эффективно стабилизирует ритм после кардиоверсии у пациентов с мерцательной аритмией . Эффективность бета-адреноблокаторов не уступает эф­фективности сердечных гликозидов при мерцательной аритмии, кроме того, сердечные гликозиды и бета-адренобло-каторы могут применяться в комбинации. При нарушениях ритма, возникающих вследствие применения сердечных гликозидов, бета-адреноблокаторы являются средствами вы­бора.

Желудочковые аритмии, такие как желудочковые экс-трасистолии, а также пароксизмы желудочковой тахикар­дии, развивающиеся при ИБС, физических нагрузках, при эмоциональном напряжении, обычно устраняются бета-адре-ноблокаторами. Разумеется, при фибрилляции желудочков требуется кардиоверсия, но при рецидивирующих желу­дочковых фибрилляциях, спровоцированных физическим напряжением или эмоциональным стрессом, особенно у детей, эффективны бета-адреноблокаторы. Постинфарктные желудочковые аритмии также поддаются терапии бета-адре-ноблокаторами. Желудочковые аритмии при пролапсе ми­трального клапана и синдроме удлиненного интервала Q-T эффективно устраняются пропранололом.

Нарушения ритма при хирургических операциях и в постоперационном периоде обычно носят транзитор-ный характер, но если они продолжительны, эффективно применение бета-адреноблокаторов. Кроме того, бета-адреноб­локаторы рекомендуют для профилактики таких аритмий.

Клиническая ценность бета-адреноблокаторов при ХСН

Новые рекомендации Европейского общества кардиоло­гов по диагностике и лечению ХСН и Американской ассо­циации сердца опубликованы в 2001 г. . Принципы рационального лечения сердечной недостаточности обоб­щены ведущими кардиологами в нашей стране . Они разработаны с учетом данных, полученных по методологии медицины, основанной на доказательствах, и в них впервые подчеркивается важная роль бета-адреноблокаторов в комбинированной фармакотерапии для лечения всех пациентов с легкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточнос­тью со сниженной фракцией выброса. Длительное лечение бета-адреноблокаторами также рекомендуется при систоличе­ской дисфункции левого желудочка после перенесенного ОИМ независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений ХСН. Официально рекомендованными препа­ратами для лечения ХСН являются бисопролол, метопролол в медленно высвобождающейся лекарственной форме CR/XL и карведилол. Все три бета-адреноблокатора (метопро­лол CR/XL, бисопролол и карведилол) обнаружили способ­ность снижать риск летальности при ХСН независимо от причин смерти в среднем на 32-34% .

У пациентов, включенных в исследование MERIT-HE, по­лучавших метопролол в лекарственной форме с медлен­ным высвобождением летальность от сердечно-сосудистых причин снизилась на 38%, частота внезапной смерти уменьшилась на 41% и летальность от нарастающей ХСН снизилась на 49%. Все эти данные были высоко достовер­ными. Переносимость метопролола в медленно высвобож­дающей лекарственной форме была очень хорошей. Отме­на препарата произошла у 13,9%, а в группе плацебо - у 15,3% пациентов. В связи с побочными явлениями прекра­тили прием метопролола CR/XL 9,8% пациентов, 11,7% пре­кратили прием плацебо. Отмена в связи с ухудшением ХСН была произведена у 3,2% в группе, получавших метопролол пролонгированного действия, и у 4,2%, получавших плаце­бо.

Эффективность метопролола CR/XL при ХСН была под­тверждена у пациентов моложе 69,4 лет (возраст в подгруп­пе в среднем 59 лет) и у пациентов старше 69,4 лет (в сред­нем возраст в старшей подгруппе соответствовал 74 годам). Эффективность метопролола CR/XL была продемонстри­рована также при ХСН с сопутствующим сахарным диабе­том.

В 2003 г были опубликованы данные исследования СО-МЕТ с включением 3029 пациентов с ХСН для сравнения карведилола (целевая доза 25 мг 2 раза вдень) и метопроло­ла тартрата в лекарственной форме с быстрым высвобож­дением и в низкой дозе (50 мг 2 раза в день), не соответству­ющей необходимому режиму терапии для обеспечения до­статочной и стабильной концентрации препарата на про­тяжение суток Исследование, как и следовало ожидать при таких обстоятельствах, показало превосходство карведило­ла. Однако его результаты не представляют клинической ценности, так как в исследовании MERIT-HE была доказана эффективность по снижению летальности при ХСН мето­пролола сукцината в медленно высвобождающей лекарст­венной форме для однократного в течение суток приема в дозе в среднем 159 мг/сут (при целевой дозе 200 мг/сут).

Заключение

Задача настоящего обзора - подчеркнуть важность тща­тельного физикального обследования пациента и оценки его состояния при выборе тактики фармакотерапии. Для применения бета-адреноблокаторов следует делать акцент на выявление гиперсимпатикотонии, часто сопутствующей наиболее распространенным сердечно-сосудистым забо­леваниям. В настоящее время недостаточно данных, чтобы валидировать показатель ЧСС в качестве первичной цели для фармакологической коррекции при ИБС, АГ и ХСН. Од­нако гипотеза о важности снижения ЧСС при лечении АГ и ИБС научно обоснована уже в настоящее время. Примене­ние бета-адреноблокаторов позволяет сбалансировать повы­шенное потребление энергии при тахикардии, сопутствую­щей гиперсимпатикотонии, скорригировать патологическое ремоделирование сердечно-сосудистой системы, отда­лить или замедлить прогрессирование функциональной несостоятельности миокарда вследствие нарушения функ­ции самих бета-адренорецепторов (down-regulation) и сниже­ния реакции на катехоламины с прогрессирующим умень­шением сократительной функции кардиомиоцитов. За по­следние годы было также установлено, что самостоятель­ным прогностическим фактором риска, особенно у боль­ных, перенесших ОИМ с показателями сниженной сокра­тимости левого желудочка, является сниженная вариабель­ность сердечного ритма. Полагают, что инициирующим фактором развития желудочковой тахикардии у данной ка­тегории больных служит нарушение баланса симпатичес­кой и парасимпатической регуляции сердца. Применение бета-адреноблокатора метопролола у больных ИБС приводит к повышению вариабельности ритма преимущественно за счет увеличения влияния парасимпатической нервной сис­темы .

Причинами излишней настороженности в назначении бета-адреноблокаторов чаще являются сопутствующие заболе­вания (в частности, дисфункция левого желудочка, сахар­ный диабет, преклонный возраст). Однако установлено, что максимальная эффективность селективного Бета-адренобло-катора метопролола CR/XL была зарегистрирована именно в этих группах пациентов.

Литература
1. EUROASP1REII Study Group Lifestyle and risk factor management anduse of dnig therapies in coronary patients from 15 countries. Eur HeartJ 2001; 22: 554-72.
2. Mapeee BJO. Журн. серд. недоспшт. 2002; 4 (1): 28-30.
3. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Sod - ety of Pacing and Electrophysiology. Circulation 1996; 93: 1043-65. 4.KannelW,KannelC,PaffenbargerR, CupplesA. Am HeartJ 1987; 113: 1489-94.
5. Singh BN.J Cardiovascular Pharmacol Therapeutics 2 001; 6 (4): 313 -31.
6. Habib GB. CardiovascularMed 2001; 6: 25-31.
7. CndckshankJM, Prichard BNC. Beta-blockers in clinical practice. 2nd edition. Edinburgh: Churchill-Livingstone. 1994;p. 1-1204.
8. Lofdahl C-G, DaholfC, Westergren G et aL EurJ Clin Pharmacol 1988; 33 (SllppL): S25-32.
9. Kaplan JR, Manusk SB, Adams MR, Clarkson ТВ. Eur HeartJ 1987; 8: 928-44.
1 O.Jonas M, Reicher-Reiss H, Boyko Vetal.Fv} Cardiol 1996; 77: 12 73-7.
U.KjekshusJ.AmJ Cardiol 1986; 57:43F-49F.
12. ReiterMJ, ReiffelJAAmJ Cardiol 1998; 82 (4A):91-9-
13- Head A, Kendall MJ, Maxwell S. Clin Cardiol 1995; 18: 335-40.
14- Lucker P.J Clin Pharmacol 1990; 30 (siippl.): 17-24-
15- The MIAMI Trial Research Group. 1985. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo controlled international trial. Eur HeartJ 1985; 6: 199-226.
16. RobertsR, Rogers WJ, MuellerHS et al. Circulation 1991; 83: 422-37.
17. Norwegian Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and rein - farction in patients surviving acute myocardial infarction. NEnglJ Med 1981; 304: 801-7.
18. Beta-blockers Heart Attack Trial Research Group.A randomized trial of pro -pranolol in patients with acute myocardial infarction: mortality resuUs.JAMA 1982; 247: 1707-13. 19- Olsson G, WikstrandJ, Warnoldl et al. Eur HeartJ 1992; 13: 28-32.
20. Kennedy HL, Brooks MM, Barker AH etalAmJ Cardiol 1997; 80: 29J-34J.
21. Kendall MJ, Lynch KP, HjalmarsonA, Kjekshus J.Ann Intern Med 1995; 123: 358-67.
22. Frishman WH. Postinfarction survival: Role of beta-adrenergic blocade, in Fuster V (ed): Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia, Lip - pencott, 1996; 1205-14-
23. YusufS, WittesJ, Friedman L.J Am Med Ass 1988; 260: 2088-93. 24.Julian DG, Prescott RJJackson FS. Lancet 1982; i: 1142-7.
25. KjekshusJ. AmJ Cardiol 1986; 57: 43F-49F.
26. Soriano JB, Hoes AW, Meems L Prog Cardiovasc Dis 199 7; XXXIX: 445-56. 27.AbladB,Bniro T, BjorkmanJA etalJAm Coll Cardiol 1991; 17 (Suppl): 165.
28. HjalmarsonA, ElmfeldtD, HerlitzJ et al. Lancet 1981; ii: 823-7.
29. HjalmarsonA, Gupin E, Kjekshus J etal.AmJ Cardiol 1990; 65: 547-53.
30. Zuanetti G, MantiniL, Hemandesz-Bemal F et al. Eur HeartJ 1998; 19 (Suppl): F19-F26.
31. Beta-Blocker Pooling Project Research Group (BBPP). Subgroup findings from randomised trials in post infarction patients. Eur HeartJ 1989; 9: 8-16. 32.2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension.} Hypertension 2003; 21: 1011-53.
33.HolmeI, Olsson G, TuomilehtoJ et alJAMA 1989; 262: 3272-3.
34. Wtthelmsen L, BerghmdG, ElmfeldtDetalJHypertension 1907; 5: 561-72.
35- The IPPPSH Collaborative Group. Cardiovascular risk and risk factors in a randomised trial of treatment based on the beta blocker oxprenololj Hyperten - sion 1985; 3:379-92.
36. Medical Research Council Working Party trial of treatment of hypertension in older adults:principal results. BMJ 1992; 304:405-12.
37- Веленков ЮН., Mapeee ВЮ. Принципы рационального лечения сердеч - ной недостаточности M: Media Medica. 2000; С. 149-55-
38. WikstrandJ, Warnoldl, Olsson G et al.JAMA 1988; 259: 1976-82.
39. Gillman M, Kannel W, BelangerA, D"Agostino R.Am HeartJ1993; 125: 1148-54.
40.Julius S. Eur HeartJ 1998; 19 (suppLF): F14-F18. 41. Kaplan NM.J Hypertension 1995; 13 (suppl.2): S1-S5. 42.McInnesGT.JHypertens 1995; 13 (suppl.2):S49-S56.
43. Kannel WB.J Am Med Ass 1996;275: 1571-6.
44. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, Larson MG. Circulation 1999; 100: 354-460.
45. Verdecchia P, Porcellatti C, Schilatti С et al. Hypertension 1994; 24:967-78.
46. Collins R, McMahon S. Br Med Bull 1994; 50:272 -98.
47. Collins R, Peto R, McMahon S et al. Lancet 1990; 335: 82 7-38.
48. McMahon S, RodgersA Clin Exp Hypertens 1993; 15: 967-78.
49. First international study of infarct survival collaborative group. Lancet 1986; 2: 57-66.
50. The beta-blocker pooling project research group. Eur HeartJ 1988; 9: 8-16.
51. Patatini P, Casiglia E, Julius S, Pesina AC. Arch Int Med 1999; 159: 585 -92.
52. Kueblkamp V, Schirdewan A, Stangl К et al. Circulation 1998; 98 Suppl. I: 1-663.
53.Remme WJ, Swedberg K. Eur HeartJ 2001; 22: 1527-260.
54. HuntSA.ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management ofChron - ic Heart Failure in the Adult: Executive Summary. Circulation 2001; 104: 2996-3007.
55.Andersson B, AbergJ.J Am Сой Cardiol 1999; 33: 183A-184A.
56. BouzamondoA, HulotJS, Sanchez P et al. Eur J Heart failure 2003; 5: 281-9.
57. Keeley EC, Page RL, Lange RA et al.AmJ Cardiol 1996; 77: 557-60.
Индекс лекарственных препаратов
Метопролола сукцинат: БЕТАЛОК ЗОК (АстраЗенека)

Традиционно считаются бета-блокаторы.

Эти препараты помогают не только эффективно снижать уровень АД, когда тот достигает повышенных значений, но и способствуют уменьшению ЧСС, причем в достаточной мере.

Что такое бета и альфа-блокаторы

Препараты, которые причислены к категории адреноблокаторов, принято, в свою очередь, классифицировать на несколько подгрупп, и это несмотря на то, что все они могут быть эффективно использованы во время лечения скачков давления.

Альфа-адреноблокаторы – это биохимически активные вещества, которые воздействуют на альфа-рецепторы. Их принимают при гипертонии эссенциальной и симптоматической. Благодаря таблеткам сосуды дилятируются, за счет чего ослабевает их сопротивление в сторону периферии. Благодаря этому эффекту кровоток значительно облегчается, а уровень давления понижается. Помимо этого, альфа-адреноблокаторы приводят к уменьшению количества вредного холестерина и жира в крови.

Бета-адреноблокаторы также классифицируются на две категории:

1. Действуют только на рецепторы типа 1 – такие препараты обычно называют селективными.
2. ЛС, которые воздействуют на оба вида нервных окончаний – их уже именуют неселективными.

Обратите внимание на то, что адреноблокаторы второго вида нисколько не препятствуют чувствительности рецепторов, через которые те реализуют свой клинический эффект.

Обратите внимание на то, что благодаря способности снижать ЧСС, бета-блокаторы могут быть применены не только для лечения эссенциальной ГБ, но и для устранения проявлений .

Классификация

Исходя из преимущественного действия на бета-1 и бета-2, адренорецепторы, бета-блокаторы классифицируются на:

• кардиоселективные (к таковым относятся Метапролол, Атенолол, Бетаксолол, Небиволол);
• кардионеселективные (бета блокаторы — список препаратов при гипертонии выглядит следующим образом: Пропранолол, Надолол, Тимолол, ).

Есть и другая классификация – по биохимическим особенностям строения молекулы. Исходя из способности растворяться в липидах или воде, представители этой группы ЛС классифицируются на три группы:

1. Липофильные бета-адреноблокаторы (Окспренолол, Пропранолол, Алпренолол, Карведилол, Метапролол, Тимолол) – очычно они рекомендуются в низких дозах при печеночной и застойной сердечной недостаточности в запущенных стадиях.
2. Гидрофильные бета-адреноблокаторы (среди них отмечены Атенолол, Надолол, Талинолол, Соталол). Используются на менее запущенных стадиях.
3. Амфифильные блокаторы (представители — Ацебутолол, Бетаксолол, Пиндолол, Целипролол) – именно эта группа получила наибольшее распространение благодаря своему широкому спектру действия. Амфифильные блокаторы чаще всего используются при ГБ и ИБС, причем в разных вариациях этой патологии.

Это важно!

Многие интересуются относительно того, какие препараты (бета-блокаторы или альфа — адреноблокатор) при гипертонии лучше действуют. Все дело в том, что для купирования гипертензивного синдрома на протяжении длительного периода времени (то есть, для систематического приема) подойдут лучше бета-блокаторы с высокой селективностью, то есть оказывающие в терапевтических дозах эффект избирательно, выборочно (перечень - Бисопролол, Метапролол, Карведилол).

Если же нужен эффект, длительность которого будет проявляться кратко (показание - резистентная ГБ, когда нужно срочно снизить уровень кровяного давления, во избежание сердечно-сосудистой катастрофы), то можно и назначить альфа-блокаторы, механизм действия которых все-таки отличен от БАБ.

Кардиоселективные бета-адреноблокаторы

Кардиоселективные бета-блокаторы в терапевтических дозах проявляют биохимическую активность преимущественно в отношении бета-1-адренорецепторов. Немаловажным моментом является то, что с увеличением дозировки бета-блокаторов заметно снижается их специфичность, и тогда даже наиболее высокоселективный препарат блокирует оба рецептора. Очень важно понимать то, что селективные и неселективные бета-блокаторы понижают уровень АД примерно одинаково, однако у кардиоселективных бета-блокаторов существенно меньше побочных эффектов, их проще сочетать при наличии сопутствующих патологий. К типичным высококардиоселективным препаратам относятся Метопролол (торговое название — ), а также Атенолол и Бисопролол. Некоторые β-адреноблокаторы, среди них -Карведилол, блокируют не только β1 и β2-адренорецепторы, но и альфа-адренорецепторы, что в ряде случаев склоняет в их сторону выбор клинициста.

Внутренняя симпатомиметическая активность

Некоторые бета-адреноблокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью, что также имеет большое значение. К таким препаратам относятся Пиндолол и Ацебутол. Эти вещества или практически не снижают, или понижают, но не особо, показатель ЧСС в покое, однако многократно блокируют увеличение ЧСС при возникающей физической нагрузке или действии бета-адреномиметиков.

Препараты, обладающей в той или иной мере внутренней симпатомиметической активностью, однозначно показаны при брадикардии разной степени выраженности.

Следует также отметить, что область использования бета-адреноблокаторов с ВСМА в кардиологической практике достаточно сузилась. Эти препараты приобретают свою актуальность, как правило, для лечения неосложненных форм АГ (сюда относится даже АГ при беременности — Окспренолол и Пиндолол).

У пациентов со стенокардией использование данной подгруппы в значительной мере ограничено, т.к. они менее эффективны (относительно β-адреноблокаторов без ВСМА) в плане оказания отрицательного хронотропного и батмотропного эффектов.

Бета-блокаторы с ВСМА не следует применять у пациентов с острым коронарным синдромом (сокращенно ОКС) и у постинфарктных больных по причине высокого риска увеличения частоты кардиогенных осложнений и летальности в сравнении с бета-адреноблокаторами без ВСМА. Препараты с ВСМА не имеют актуальности в лечении лиц с сердечной недостаточностью.

Липофильные препараты

Все липофильные бета-блокаторы однозначно не стоит употреблять при беременности – данная особенность продиктована тем, что они в большой степени проникают через плацентарный барьер, и уже через некоторое время после приема начинают оказывать нежелательное воздействие на плод. Соответственно, с учетом того, что бета-блокаторы и так могут быть применены у беременных, только если риск в разы ниже, чем ожидаемая польза, рассматриваемая категория ЛС к назначению вообще не допускается.

Гидрофильные лекарства

Одним из самых главных свойств гидрофильных препаратов является их более продолжительный период полувыведения (например, Атенолол выводится из организма в течение 8-10 часов), что позволяет их назначать 2 раза в день.

Но здесь есть еще одна особенность - с учетом того, что основная нагрузка при выведении ложится на почки, нетрудно догадаться, что людям, у которых в ходе стабильного повышения давления был поражен этот орган, не стоит принимать препараты из данной группы.

Бета-блокаторы последнего поколения

Группа бета-адреноблокаторов в настоящее время включает уже более 30 наименований. Необходимость включения их в программу лечения сердечно-сосудистых заболеваний (сокращенно — ССЗ) очевидна и подтверждается данными статистики. За последние 50 лет кардиологической клинической практики бета-адреноблокаторы заняли уверенные позиции в проведении профилактики осложнений и в фармакотерапии различных форм и стадий АГ, ИБС, ХСН, метаболическом синдроме (МС), а также при различных по происхождению формах тахиаритмий как вентрикулярных, так и суправентрикулярных.

Согласно требованиям общепринятых стандартов, во всех неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ стартует с бета-адреноблокаторов и иАПФ, многократно снижающих риск развития ОИМ и прочих сердечно-сосудистых катастроф различного генеза.

Негласно, есть мнение, что наилучшими бета-блокаторами сегодня являются такие препараты, как Бисопролол, Карведилол; Метопролола сукцинат и Небиволол.

Учтите, что назначать бета-блокатор имеет право только лечащий врач.

Причем в любом случае рекомендуется выбирать лекарства только нового поколения. Все специалисты сходятся в том, что они вызывают минимум побочных эффектов и помогают справиться с поставленной задачей, ни в коем случае не приводя к ухудшению качества жизни.

Применение при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

Препараты из этой группы активно используются при лечении как , так и симптоматической АГ, а также тахикардии, загрудинных болях и даже фибрилляции предсердий. Но прежде чем принимать, следует обратить на некоторые достаточно неоднозначные качества этих лекарственных средств:

• Бета-блокаторы (сокращенно БАБ) в значительной мере угнетают способность синусового узла генерировать импульсы, приводящие к повышению ЧСС, тем самым вызывают синусовую брадикардию – замедление пульса до значений ниже 50 в мин. Этот побочный эффект менее выражен у БАБ, обладающей внутренней симпатомиметической активностью.
• Обратите обязательно внимание на то, что препараты этой группы с высокой долей вероятности могут приводить к атриовентрикулярной блокаде разной степени. Помимо этого, они существенно снижают и силу сердечных сокращений - то есть, оказывают и отрицательный батмотропный эффект. Последний менее выражен у БАБ с вазодилатирующими свойствами.
• БАБ понижают уровень АД. Медикаменты этой группы становятся причиной возникновения самого настоящего спазма периферических сосудов. Из-за этого может появиться похолодание конечностей, в случае наличия синдрома Рейно отмечается его отрицательная динамика. Приведенных побочных эффектов практически лишены препараты с вазодилатирующими свойствами.
• БАБ в значительной мере уменьшают почечный кровоток (за исключением Надолола). Из-за снижения качества периферического кровообращения при лечении этими препаратами изредка возникает выраженная общая слабость.

Стенокардия напряжения

В большинстве случаев БАБ являются препаратом выбора лечения грудной жабы и кардиалгических приступов. Учтите, что в отличие от нитратов, эти ЛС совершенно не вызывают толерантности при пролонгированном их использовании. БАБ способны в значительной мере накапливаться в организме, что позволяет через некоторое время несколько снизить дозировку препарата. Кроме того, эти средства прекрасно защищают сам миокард, оптимизируя прогноз за счет снижения риска манифеста рецидива ОИМ.

Антиангинальная активность всех БАБ сравнительно одинакова. Их выбор основывается на следующих преимуществах, каждое из которых имеет очень большое значение:

• длительность эффекта;
• отсутствие (в случае грамотного применения) выраженных побочных эффектов;
• относительно низкая стоимость;
• возможность комбинирования с другими ЛС.

Стартует курс терапии со сравнительно небольшой дозы, и до эффективной ее увеличивают постепенно. Дозировка подбирается так, чтобы ЧСС в покое была не ниже 50 в мин., а уровень САД не опускался менее 100 мм рт. ст. После наступления ожидаемого терапевтического эффекта (прекращение возникновения приступов загрудинной боли, нормализация переносимости хотя бы средней физической нагрузки) дозу на протяжении определенного периода времени снижают до минимально эффективной.

Положительный эффект от БАБ особенно заметен в том случае, если стенокардия напряжения комбинируется с синусовой тахикардией, симптоматической АГ, глаукомой (повышением ), запорами и гастроэзофагеальным рефлюксом.

Инфаркт миокарда

Препараты из фармакологической группы БАБ при ОИМ приносят двойную пользу. Их введение в/в в первые часы с момента манифестации ОИМ снижает потребность сердечной мышцы в кислороде и улучшает его доставку, значительно уменьшает боль, способствует демаркации некротической области и снижает риск возникновения желудочных аритмий, представляющих непосредственную опасность для жизни человека.

Продолжительный прием БАБ снижает риск рецидива инфаркта. Уже научно доказано, что в/в введение БАБ с последующим переходом на «таблетку» значительно снижает летальность, риск остановки кровообращения и рецидивов сердечно-сосудистых катастроф без смертельного исхода на 15%. В том случае, если в ургентной ситуации проводится ранний тромболизис, БАБ не дают снижения летальности, но существенно уменьшают риск развития стенокардии напряжения.

Касательно формирования демаркационной зоны некроза в сердечной мышце - наиболее выраженный эффект оказывают БАБ, не обладающие внутренней симпатомиметической активностью. Соответственно, будет предпочтительнее использовать кардиоселективные средства. Особенно они эффективны при комбинации инфаркта миокарда с АГ, синусовой тахикардией, постинфарктной стенокардией и тахисистолической формой ФП. БАБ можно назначать тотчас же при госпитализации больного при условии отсутствия абсолютных противопоказаний. Если же не будет отмечено нежелательных побочных эффектов, лечение этими же медикаментами продолжается не менее года спустя перенесенного ОИМ.

Хроническая сердечная недостаточность

Бета-блокаторы обладают разнонаправленным действием, что и делает их одними из препаратов выбора в рассматриваемой ситуации. Ниже будут приведены те из них, которые имеют наибольшее значение при купировании ХСН:

• Эти лекарственные средства многократно улучшают насосную функцию сердца.
• Бета-блокаторы неплохо снижают прямой токсический эффект норадреналина.
• БАБ сильно снижают ЧСС, параллельно с этим приводя к пролонгации диастолы.
• Они оказывают значимый антиаритмический эффект.
• ЛС способны предотвращать ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка.

Особое значение возымела терапия БАБ после того, как общепринятой теорией, объясняющей манифест ХСН, стала нейрогормональная теория, согласно которой неконтролируемое повышение активности нейрогормонов становится причиной прогрессирования заболевания, причем ведущая роль в этом отводится норадреналину. Соответственно, бета-блокаторы (понятное дело, что только не обладающие симпатической активностью), блокируя эффект этого вещества, предотвращают развитие или прогрессирование ХСН.

Гипертоническая болезнь

Бета-блокаторы уже очень давно и успешно используются при терапии гипертонической болезни. Они блокируют нежелательное влияние симпатической нервной системы на сердце, что многократно облегчает его работу, одновременно с этим снижая его потребность в крови и кислороде. Соответственно, результатом этого становится уменьшение нагрузки на сердце, а это, в свою очередь, приводит к снижению цифр АД.

Назначенные блокаторы помогают гипертоникам контролировать ЧСС и используются при лечении аритмии. Очень важно при выборе подходящего бета-блокатора учитывать особенности препаратов из разных групп. Помимо этого, следует принимать во внимание различные побочные эффекты.

Так что в том случае, если врач будет придерживаться индивидуального подхода к каждому больному, то даже на одних бета-блокаторах он сможет достичь значительных клинических результатов.

Нарушения сердечного ритма

С учетом того, что снижение силы сердечных сокращений значительно уменьшает потребность миокарда в кислороде, БАБ с успехом применяются при следующих нарушениях сердечного ритма:

• фибрилляция и трепетание предсердий,
• суправентрикулярные аритмии,
• плохо переносимая синусовая тахикардия,
• Применяются препараты из этой фармакологической группы и при желудочковых нарушениях ритма, но здесь уже их эффективность будет менее выражена,
• БАБ в комбинации с препаратами калия успешно используется для лечения различных аритмий, которые были спровоцированы гликозидной интоксикацией.

Побочные эффекты

Определенная часть побочных эффектов візвана чрезмерным действием БАБ на сердечно-сосудистую систему, а именно:

• резкая брадикардия (при которой показатель ЧСС опускается ниже 45 в мин.);
• атриовентрикулярные блокады;
• артериальная гипотония (с падением уровня САД ниже 90-100 мм рт. ст.), обратите внимание на то, что подобного рода эффекты развиваются обычно при внутривенном введении бета-адреноблокаторов;
• повышение интенсивности признаков ХСН;
• снижение интенсивности кровообращения в ногах при условии уменьшения сердечного выброса - подобного рода проблема обычно возникает у пожилых людей с или манифестирующим эндартериитом.

Есть еще одна очень интересная особенность действия этих препаратов - например, в том случае, если же у пациента имеется феохромоцитома (доброкачественная опухоль надпочечников), то бета-блокаторы могут привести к повышению цифр АД за счет стимуляции α1-адренорецепторов и спазма сосудов гематомикроциркуляторного русла. Все остальные нежелательные побочные эффекты, так или иначе, связанные с приемом бета-блокаторов, являются не чем иным, как проявлением индивидуальной непереносимости.

Синдром отмены

Если принимать бета-блокаторы на протяжении длительного периода времени (имеется в виду несколько месяцев или даже недель), а потом внезапно прекратить осуществление приема, возникает синдром отмены. Его показателями будут следующие симптомы: сердцебиение, беспокойство, многократно учащаются приступы стенокардии, возникновение патологических признаков на ЭКГ, а также не исключается вероятность развития ОИМ и даже внезапная смерть.

Манифест синдрома отмены можно объяснить тем, что за время приема организм уже адаптируется к сниженному влиянию норадреналина - а этот эффект реализуется за счет повышения количества адренорецепторов в органах и тканях. С учетом того, что БАБ замедляют процесс трансформации гормона щитовидной железы тироксина (T4) в гормон трийодтиронин (T3), то некоторые проявления синдрома отмены (беспокойство, дрожание, сердцебиение), особенно ярко выраженные после отмены Пропранолола, могут быть обусловлены избытком гормонов щитовидной железы.

Для осуществления профилактических мер синдрома отмены следует отказываться от них постепенно, в течение 14 дней - но этот принцип актуален только при условии перорального приема препаратов.

Почему современная кардиология немыслима без данной группы препаратов?

Савелий Баргер (МОСКВА),

кардиолог, кандидат медицинских наук. В 1980‑е годы одним из первых ученых в СССР разрабатывал методику диагностической чреспищеводной электрокардиостимуляции. Автор руководств по кардиологии и электрокардиографии. Его перу принадлежит несколько популярных книг, посвященных разным проблемам современной ­медицины.

Можно с уверенностью сказать, что бета-адреноблокаторы - препараты первой линии для лечения многих заболеваний сердечно-сосудистой ­системы .

Вот несколько клинических ­примеров.

Пациент Б., 60 лет, 4 года назад перенес острый инфаркт миокарда. В настоящее время беспокоят характерные сжимающие боли за грудиной при небольших физических нагрузках (при медленном темпе ходьбы способен пройти без боли не более 1000 метров). Наряду с прочими лекарственными средствами получает бисопролол по 5 мг утром и ­вечером.

Пациент Р., 35 лет. На приеме жалуется на постоянные головные боли в затылочной области. Артериальное давление 180/105 мм рт. ст. Проводится терапия бисопрололом в суточной дозировке 5 ­мг.

Больная Л., 42 года, обратилась с жалобами на перебои в работе сердца, ощущения «замирания» сердца. При суточной регистрации ЭКГ диагностированы частые желудочковые экстрасистолы, эпизоды «пробежек» желудочковой тахикардии. Лечение: соталол в дозировке по 40 мг дважды в ­день.

Пациент С., 57 лет, беспокоят одышка в покое, приступы сердечной астмы, снижение работоспособности, отмечаются отеки на нижних конечностях, усиливающиеся к вечеру. При ультразвуковом исследовании сердца выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка. Терапия: метопролол по 100 мг дважды в ­день.

У столь разноплановых больных: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, пароксизмальная желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность - медикаментозное лечение проводится препаратами одного класса - бета-адреноблокаторами.

Бета-адренорецепторы и механизмы действия бета-блокаторов

Различают бета 1 ‑адренорецепторы, находящиеся в основном в сердце, кишечнике, ткани почек, в жировой ткани, ограниченно - в бронхах. Бета 2 ‑адренорецепторы находятся в гладкой мускулатуре сосудов и бронхов, в желудочно-кишечном тракте, в поджелудочной железе, ограниченно - в сердце и коронарных сосудах. Ни одна ткань не содержит исключительно бета 1 - или беты 2 ‑адренорецепторы. В сердце соотношение бета 1 - и бета 2 ‑адренорецепторов ориентировочно 7:3.

Таблица 1. Основные показания к применению бета-адреноблокаторов

Механизм действия бета-блокаторов основан на их строении, сходном с катехоламинами. Бета-блокаторы выступают конкурентными антагонистами катехоламинов (адреналина и норадреналина). Терапевтический эффект зависит от соотношения концентрации препарата и катехоламинов в ­крови.

Блокада бета 1 ‑адренорецепторов приводит к уменьшению ЧСС, сократимости и скорости сокращения сердечной мышцы, при этом снижается потребность миокарда в ­кислороде.

• Бета-блокаторы вызывают депрессию 4‑й фазы диастолической деполяризации клеток проводящей системы сердца, что обусловливает их антиаритмический эффект. Бета-блокаторы снижают поток импульсов через атриовентрикулярный узел и уменьшают скорость проведения ­импульсов.
• Бета-блокаторы уменьшают активность ренин-ангиотензиновой системы благодаря уменьшению высвобождения ренина из юкстагломерулярных ­клеток.
• Бета-блокаторы влияют на симпатическую активность вазоконстрикторных нервов. Назначение бета-блокаторов без внутренней симпатомиметической активности приводит к снижению сердечного выброса, периферическое сопротивление повышается, но приходит к норме при длительном ­применении.
• Бета-блокаторы ингибируют апоптоз кардиомиоцитов, обусловленный ­катехоламинами.
• Бета-блокаторы стимулируют эндотелиальную аргинин/нитроксидную систему в клетках эндотелия, т. е. включают основной биохимический механизм расширения сосудистых ­капилляров.
• Бета-блокаторы блокируют часть кальциевых каналов клеток и снижают содержание кальция в клетках сердечной мышцы. Вероятно, с этим связано снижение силы сердечных сокращений, отрицательный инотропный ­эффект.

Некардиологические показания к применению бета-блокаторов

• тревожные состояния
• алкогольный делирий
• юкстагломерулярная гиперплазия
• инсулинома
• глаукома
• мигрень (предупреждение приступа)
• нарколепсия
• тиреотоксикоз (лечение нарушений ритма)
• портальная гипертензия

Таблица 2. Свойства бета-адреноблокаторов: полезные и побочные эффекты, противопоказания

Клиническая фармакология

Лечение бета-блокаторами необходимо проводить в эффективных терапевтических дозировках, титрование дозы препарата осуществляется по достижении целевого значения ЧСС в диапазоне 50–60 мин -1.

Например, при лечении гипертонической болезни бета-блокатором сохраняется систолическое АД 150–160 мм рт. ст. Если при этом ЧСС не снижается менее 70 мин -1. , следует думать не о неэффективности бета-блокатора и его замене, а об увеличении суточной дозы до достижения ЧСС 60 мин -1. .

Увеличение длительности интервала PQ на электрокардиограмме, развитие АВ блокады I степени при приеме бета-блокатора не может служить поводом для его отмены. Однако развитие АВ блокады II и III степени, особенно в сочетании с развитием синкопальных состояний (синдром Морганьи-Адамса-Стокса), служит безусловным основанием для отмены бета-­блокаторов.

Кардиопротективное действие бета-блокаторов в большей степени характерно для липофильных препаратов, чем для гидрофильных. Важна способность липофильных бета-блокаторов накапливаться в тканях и повышать активность вагуса. Липофильные бета-блокаторы лучше проникают через гемато-энцефалический барьер и могут иметь большие побочные эффекты со стороны ­ЦНС.

В рандомизированных клинических исследованиях установлены кардиопротективные дозы бета-блокаторов, т. е. дозы, применение которых статистически достоверно снижает риск смерти от кардиальных причин, уменьшает частоту развития сердечных осложнений (инфаркта миокарда, тяжелых аритмий), увеличивает длительность жизни. Кардиопротективные дозы могут отличаться от дозировок, при которых достигается контроль над гипертонией и стенокардией. По возможности следует назначать бета-блокаторы в кардиопротективной дозе, которые выше среднетерапевтических доз.

Следует учитывать также, что не все бета-блокаторы показали кардиопротективные эффекты в рандомизированных исследованиях, только липофильные метопролол, пропранолол, тимолол и амфифильные бисопролол и карведиол способны увеличивать продолжительность жизни.

Увеличение дозы бета-блокаторов выше кардиопротективной неоправданно, т. к. не приводит к позитивному результату, увеличивая риск побочных ­эффектов.

Хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма

Если бета-блокаторы вызывают бронхоспазм, то бета-­адреномиметики (такие как бета 2 ‑адреномиметик сальбутамол) способны вызвать приступ стенокардии. Выручает применение селективных бета-блокаторов: кардиоселективных бета 1 ‑блокаторов бисопролола и метопролола у пациентов с ИБС или гипертонической болезнью в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой. При этом необходимо учитывать функцию внешнего дыхания (ФВД). У больных с легким нарушением ФВД (объем форсированного выдоха более 1,5 л) допустимо применение кардиоселективных бета-блокаторов.

При средней тяжести и тяжелом течении хронического бронхита и бронхиальной астмы следует воздержаться от назначения бета-блокаторов, в т. ч. кардиоселективных.

При выборе лечебной тактики у больных гипертонической болезнью, стенокардией или сердечной недостаточностью в сочетании с ХОБЛ в приоритете находится лечение сердечно-сосудистой патологии. В таком случае нужно индивидуально оценивать, можно ли пренебречь функциональным состоянием бронхолегочной системы и vice versa - купировать бронхоспазм бета-­адреномиметиками.

Сахарный диабет

При лечении больных сахарным диабетом , принимающих бета-блокаторы, следует быть готовым к более частому развитию гипогликемических состояний, при этом клиническая симптоматика гипогликемии меняется. Бета-блокаторы в значительной степени нивелируют симптомы гипогликемии: тахикардию, тремор, чувство голода. Инсулинозависимый диабет со склонностью к гипогликемии - относительное противопоказание к назначению бета-­блокаторов.

Заболевания периферических сосудов

Если использовать бета-блокаторы при патологии периферических сосудов, то безопаснее кардиоселективные атенолол и метопролол.

Атенолол не ухудшает течения заболеваний периферических сосудов, тогда как каптоприл увеличивает частоту ампутаций.

Тем не менее заболевания периферических сосудов, в т. ч. болезнь Рейно, включены в относительные противопоказания для назначения бета-­блокаторов.

Сердечная недостаточность

При том что бета-блокаторы широко применяются в лечении сердечной недостаточности, назначать их при недостаточности IV класса с декомпенсацией не следует. Тяжелая кардиомегалия - противопоказание к назначению бета-блокаторов. Не рекомендуются бета-блокаторы при фракции выброса менее 20 %.

Блокады и аритмии сердца

Брадикардия с ЧСС менее 60 мин -1 (исходная ЧСС до назначения препаратов), атриовентрикулярная блокада, особенно второй и более степени, - противопоказание к применению бета-­блокаторов.

Личный опыт

Вероятно, у каждого врача есть собственный фармакотерапевтический справочник, отражающий его личный клинический опыт применения препаратов, пристрастия и негативное отношение. Успех применения лекарства у одного-трех-десяти первых пациентов обеспечивает пристрастие к нему врача на многие годы, а литературные данные укрепляют мнение о его эффективности. Привожу список некоторых современных бета-блокаторов, на которые у меня есть свой опыт клинического применения.

Пропранолол

Первый из бета-блокаторов, который я стал применять в своей практике. Кажется, в середине 70‑х годов прошлого века пропранолол был чуть ли не единственным бета-блокатором в мире и уж точно - единственным в СССР. Препарат до сих пор относится к наиболее часто назначаемым среди бета-блокаторов, имеет больше показаний к применению по сравнению с другими бета-блокаторами. Однако, применение его в настоящее время я не могу считать оправданным, т. к. другие бета-блокаторы имеют гораздо менее выраженные побочные ­эффекты.

Пропранолол можно рекомендовать в комплексной терапии ишемической болезни сердца, он также эффективен для снижения артериального давления при гипертонической болезни. При назначении пропранолола существует риск развития ортостатического коллапса. Пропранолол с осторожностью назначают при сердечной недостаточности, при фракции выброса менее 35 % препарат ­противопоказан.

По моим наблюдениям, пропранолол эффективен при лечении пролапса митрального клапана: дозировки 20–40 мг в сутки достаточно, чтобы пролабирование створок (обычно передней) исчезло или существенно уменьшилось с третьей-четвертой степени до первой или ­нулевой.

Бисопролол

Кардиопротективный эффект бета-блокаторов достигается при дозировке, которая обеспечивает ЧСС 50-60 в минуту.

Высокоселективный бета 1 ‑блокатор, в отношении которого было доказано снижение смертности от инфаркта миокарда на 32 %. Доза 10 мг бисопролола эквивалентна 100 мг атенолола, препарат назначается в суточной дозировке от 5 до 20 мг. Бисопролол уверенно можно назначать при сочетании гипертонической болезни (снижает артериальную гипертензию), ишемической болезни сердца (уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает частоту приступов стенокардии) и сердечной недостаточности (уменьшает ­постнагрузку).

Метопролол

Препарат относится к бета 1 ‑кардиоселективным бета-блокаторам. У пациентов с ХОБЛ метопролол в дозе до 150 мг/сутки вызывает менее выраженный бронхоспазм по сравнению с эквивалентными дозами неселективных бета-блокаторов. Бронхоспазм при приеме метопролола эффективно купируется бета2‑адреномиметиками.

Метопролол эффективно снижает частоту желудочковых тахикардий при остром инфаркте миокарда и обладает выраженным кардиопротекторным действием, снижая уровень смертности кардиологических больных в рандомизированных исследованиях на 36 %.

В настоящее время бета-адреноблокаторы следует рассматривать как препараты первой линии при лечении ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сердечной недостаточности. Прекрасная сочетаемость бета-блокаторов с мочегонными, блокаторами кальциевых канальцев, ингибиторами АПФ, несомненно, является дополнительным аргументом при их ­назначении.