Системные побочные эффекты гкс. Применение глюкокортикостероидов (ГКС). Применение при беременности

Для цитирования: Княжеская Н.П. Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы // РМЖ. 2002. №5. С. 245

Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА) . По-видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого - с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

Определение и классификация БА

Бронхиальная астма - хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).

Ключевыми положениями определения следует считать следующие:

1. БА - хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.

4. Атопия - генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).

Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.

Степень тяжести определяется по следующим показателям:

• Количество ночных симптомов в неделю.
• Количество дневных симптомов в день и в неделю.
• Кратность применения b 2 -агонистов короткого действия.
• Выраженность нарушений физической активности и сна.
• Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
• Суточные колебания ПСВ.
• Объем проводимой терапии.

Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая (табл. 1).

БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.

БА легкого персистирующего течения . Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 20-30%.

БА средней тяжести . Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b 2 -агонистов короткого действия. ПСВ 60-80% от должного. Колебания ПСВ более 30%.

БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.

БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.

Ингаляционные ГКС

Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

Механизмы действия и фармакокинетика

ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.

Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность . Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.

Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60-80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно-кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата - активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.

Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс , сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.

Характеристика наиболее часто используемых препаратов

К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).

Беклометазона дипропионат . Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры - «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2-клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Будесонид . Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид-форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер - единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.

Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, - ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.

Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется).

Флютиказона пропионат . Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг/доза) и порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер - ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг/доза; Фликсотид Мультидиск 250 мкг/доза). Для аэрозольных ингаляторов производятся специальные спейсеры - «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2-клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Флютиказон является составной частью комбинированного препарата Серетид Мультидиск.

Флунизолид . Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью. На отечественном рынке представлен торговой маркой Ингакорт (дозированный ингалятор 250 мкг/доза, со спейсером). Несмотря на высокие терапевтические дозы, практически не имеет системных эффектов в связи с тем, что уже при первом прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. В настоящее время в клинической практике используется достаточно редко.

Триамсинолона ацетонид . Препарат с низкой гормональной активностью. Дозированный ингалятор 100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт, на российском рынке не представлен.

Мометазона фуроат . Препарат с высокой глюкокортикоидной активностью. На российском рынке представлен только в виде назального спрея Назонекс.

Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, что:

• Будесонид и беклометазона дипропионат в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности.
• Флютиказона пропионат обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза беклометазона или будесонида в дозированном аэрозоле.
• Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза будесонида в дозированном аэрозоле.

Нежелательные эффекты

Современные ИГКС относятся к препаратам с высоким терапевтическим индексом и имеют высокий профиль безопасности даже при длительном применении. Выделяют системные и местные нежелательные эффекты. Системные нежелательные эффекты могут стать клинически значимыми только при использовании высоких доз. Они зависят от сродства препаратов к рецептору, липофильности, объема распределения, периода полувыведения, биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных нежелательных для всех имеющихся в настоящее время ИГКС коррелирует с желательными эффектами в дыхательных путях. Применение ИГКС в среднетерапевтических дозах снижает риск возникновения системных эффектов.

В основном побочные эффекты ИГКС связаны с их путем применения и сводятся к кандидозу полости рта, осиплости голоса, раздражению слизистой и кашлю. Чтобы избежать этих явлений, необходима правильная техника ингаляции и индивидуальный подбор ИГКС.

Комбинированные препараты

Несмотря на то, что ИГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в назначении b 2 -агонистов короткого действия по потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b 2 -агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.

Были созданы и в настоящее время широко применяются b 2 -агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b 2 -агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционного ГКС с b 2 -агонистом длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и b 2 -агонист длительного действия, - отражение эволюции взглядов на терапию БА.

Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.

Серетид Мультидиск . Составными компонентами являются сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе. Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.

Симбикорт Турбухалер . Составными компонентами являются будесонид и формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1 дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта - возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы. Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.

Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (1-4 ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени, но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.

Системные ГКС

Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из желудочно-кишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона, метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.

При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (7-14 дней), причем начинают с высоких доз (30-60 мг преднизолона). В последних публикациях рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить, что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.

Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:

• Обострение средней тяжести или тяжелое.
• Назначение ингаляционных b 2 -агонистов короткого действия в начале лечения к улучшению не привело.
• Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном лечении пероральными кортикостероидами.
• Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды.
• 3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
• Больной находится на ИВЛ.
• Ранее были угрожающие жизни обострения.

Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.

Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность, относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на поперечно-полосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).

Стероидозависимость

Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией:

• Отсутствие комплайенса (взаимодействия) врача и пациента.
• Неназначение ингаляционных ГКС пациентам. Многие врачи считают, что нет необходимости назначать ингаляционные ГКС больным, получающим системные стероиды. Если пациент с БА получает системные стероиды, его следует расценивать, как больного с тяжелой формой БА, имеющего прямые показания к назначению высоких доз ингаляционных ГКС.
• У больных системными заболеваниями (включая легочные васкулиты, например, синдром Чардж-Стросса) бронхиальная обструкция может быть расценена, как БА. Отмена системных стероидов у этих больных может сопровождаться тяжелыми проявлениями системного заболевания.
• В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных ГКС, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I) - имеющие побочные эффекты системных ГКС. В последней подгруппе резистентность можно преодолеть, скорее всего, повышением дозы ГКС и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.

Необходима разработка диагностических программ для пациентов, которые получают адекватную терапию, чувствительны к кортикостероидам, имеют высокий комплайнс, но несмотря на все это, испытывают симптомы астмы. Эти пациенты являются самыми «непонятными» с точки зрения терапии и с точки зрения патофизиологии. У них следует проводить тщательную дифференциальную диагностику для исключения других заболеваний, имитирующих клиническую картину БА. Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология, 1996.

2. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). «Пульмонология», приложение-99.

3. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Основные положения отчета группы экспертов EPR-2. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication-97. Перевод под ред. Проф. Цой А.Н., М, Грантъ,1998.

4. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикоиды. Астма.ru. Аллергические и респираторные заболевания. 0*2001 (пилотный выпуск).

5. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология, 1999; №1, 84-87

6. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. Астма. ru ,0. 2001, 6-9

7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, 1997.

8. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182-185

9. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75

13. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. The clinical evidence Reviewed. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)

14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London, Academic Press, 1993, pp 3-25.

16. Crisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. A long-termed study of the antiinflammatory effect of low-dosed budesonide plus formoterol versus high-dosed budesonide in asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455-1461

21. Pauwels RA et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1-34.

23. Woolcock A.et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481-8.

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Общие сведения

Глюкокортикоидами называются стероидные гормоны , выделяемые корой надпочечников , а также их искусственные аналоги, используемые в медицине.
Первые пробы данных лекарственных средств относятся к 40-м годам двадцатого века и первыми использованными гормонами были гидрокортизон и кортизон .

Всего же на сегодняшний день изучено пять гормонов этой группы (представлены по степени воздействия на процессы в организме по убывающей ):

• Гидрокортизон
• Кортизон
• Кортикостерон
• 11-дезоксикортизол
• 11-дегидрокортикостерон.

Функция производства гормонов регулируется головным мозгом , точнее гипофизом . Максимальный уровень этих гормонов вырабатывается у человека в 30 годам, в последующем постепенно он уменьшается.

Классификация препаратов

Все препараты этой группы разделяются на:

• природные (гидрокортизон и кортизон ),
• синтетические.

Синтетические в свою очередь разделяются на:

• галоидсодержащие (беклометазон, дексаметазон, флутиказон ),
• не галоидсодержащие (преднизолон, будесонид, клобетазол ).

Синтетические препараты в своем большинстве действуют сильнее, поэтому используются меньшие дозировки. Наиболее перспективными являются фторированные глюкокортикоиды, которые действуют эффективно, при этом они практически не нарушают водно-солевой баланс и провоцируют меньше побочных эффектов.

По длительности воздействия все препараты можно разделить на:

• короткого действия (кортизон, гидрокортизон ),
• действия средней продолжительности (преднизолон , метилпреднизолон ),
• продолжительного действия (дексаметазон , бетаметазон, триамцинолон ).

Действие

Ученые еще не до конца выяснили механизм действия этих гормонов на организм. Попадая в клетку через клеточную оболочку, гормон воздействует на рецепторы, чувствительные к стероидным веществам, направляется вместе с рецептором в ядро клетки и участвует в выработке особых компонентов белков, участвующих в воспалительном процессе.

Гормоны влияют на следующие процессы, протекающие в организме:

• Обмен углеводов. Ухудшается переработка сахара в организме, иногда прием препаратов вызывает сахарный диабет .
• Обмен протеинов . Подавляется выработка белка в костях, мускулах и коже. Поэтому пациент, принимающий данные препараты, худеет, у него наблюдаются растяжки на коже , кровоизлияния, плохо рубцуются порезы и царапины, мускулы атрофируются. Часто развивается остеопороз .
• Обмен липидов . Происходит увеличение количества подкожной жировой клетчатки в области лица, шеи, груди и уменьшение объема в области рук и ног.
• Обмен кальция. Гормоны этого класса подавляют усвоение кальция кишечником и ускоряют вымывание его из костей. Поэтому существует вероятность развития нехватки кальция.
• Работа сердца и сосудов. Под действием этих гормонов ухудшается проницаемость мелких кровяных сосудов. Гормоны тонизируют сосуды и сократительную способность сердечной мышцы.
• Воспалительный процесс. Любые воспалительные проявления подавляются, так как глюкокортикоиды уменьшают проницаемость клеточных оболочек для определенных веществ, участвующих в воспалительном процессе. Кроме этого, укрепляются стенки сосудов, что тормозит движение иммунных клеток в очаге.
• Регуляция иммунитета . Данные гормоны подавляют местную иммунную реакцию, поэтому их используют при трансплантации тканей. Они подавляют активность определенных иммунных телец (лимфоцитов и «противовоспалительных» цитокинов ), участвующих в развитии таких заболеваний, например, как менингит и ревматизм .
• Образование крови. Под действием этих гормонов одновременно уменьшается выработка лимфоцитов, эозинофилов , моноцитов и усиливается выработка эритроцитов и тромбоцитов . Даже единственный прием препарата на сутки меняет картину крови. Если же лечение было длительным, на восстановление нормальной картины уходит от 7 до 30 дней.
• Работа желез внутренней секреции. Подавляется связь между гипоталамусом , гипофизом и надпочечниками. Заметно это нарушение становится при долгих курсах приема препаратов. Также уменьшается производство половых гормонов, что влечет за собой развитие остеопороза.

Показания

• Надпочечниковая недостаточность любого происхождения,
• Шоковая терапия,
• Ревматизм,
• Острый лимфобластный и миелобластный лейкоз ,
• Инфекционный мононуклеоз ,
• Астматический статус,
• Аллергия , осложненная коллагенозами, дерматозами, астмой ,
• Воспаления разной локализации,
• Гемолитическая анемия ,
• Острый панкреатит ,
• Вирусный гепатит ,
• Пересадка органов и тканей,
• Аутоиммунные заболевания.

Схема приема назначается лечащим врачом. При этом следует иметь в виду, что в большинстве случаев препараты значительно облегчают состояние больного, однако никаким образом не влияют на причину заболевания.

Противопоказания

Абсолютные:

• Грибковые заболевания,
• Вирусные инфекции ,
• Индивидуальная непереносимость.

Относительные:

• Остеопороз в тяжелой степени,
• Сахарный диабет,
• Сердечная недостаточность в высокой степени,
• Гипертензия в высокой степени,
• Язва желудка или кишечника,
• Нарушения психики.

Относительные противопоказания принимаются во внимание в тех случаях, когда идет речь о длительном лечении.
Если же речь идет о срочном спасении жизни пациента, препараты используются в любом случае.

Подробнее об основных препаратах

Кортизон
Применяется при заместительной терапии у пациентов с надпочечниковой недостаточностью. Производится в таблетках. Используется только при нормальной работе печени . Влияет на обмен воды и солей.

Гидрокортизон
Назначается при надпочечниковой недостаточности. Не рекомендован при отёках , нарушении работы сердца, гипертензии, так как способствует задержке натрия в организме и выведению калия. Производится в виде жидкости для инъекций, суспензии.

Преднизолон
Достаточно часто назначаемый препарат. Производится в виде таблеток, жидкости и суспензии для инъекций, порошка в ампулах.

Метилпреднизолон
Более сильный, чем преднизолон, меньше провоцирует побочных эффектов, дороже. Показан для пациентов, страдающих ожирением , язвой желудка, психическими болезнями. Выпускается в виде таблеток, суспензии, сухой субстанции во флаконах.

Дексаметазон
Это один из самых сильных препаратов данной группы. Так как у препарата много побочных эффектов, его не используют длительными курсами. Назначают, в том числе, для облегчения состояния пациента при химиотерапии , а также для предупреждения нарушения дыхания у недоношенных детей. Выпускается в виде таблеток и жидкости для инъекций в ампулах.

Бетаметазон
По мощности напоминает дексаметазон, имеет меньше побочных эффектов. Чаще всего применяется в виде жидкости для инъекций, в том числе, внутрисуставных и периартикулярных. Длительность действия таких инъекций может достигать месяца благодаря особому химическому составу препарата.
Производится в виде таблеток, жидкости в ампулах, суспензии.

Препараты в виде ингаляций

Беклометазон – препарат применяется при лечении бронхиальной астмы, снимает воспаление и купирует аллергию. При использовании в виде ингаляции практически не всасывается в кровь и не действует системно.

Противопоказания:

• острый бронхоспазм,
• непереносимость,
• астматический статус,
• бактериальный бронхит .

Препарат может спровоцировать появление некоторых побочных эффектов, в том числе бронхоспазма и неприятного ощущения в горле.

Будесонид – основная терапия бронхиальной астмы, хроническая обструктивная болезнь легких .
Противопоказания: индивидуальная непереносимость. Жидкость для ингаляций запрещено использовать в лечении детей до 16 лет, суспензию запрещено использовать в лечении детей до 3-месячного возраста, порошок – для детей до 6 лет.

беременность , кормление грудью , грибковые, вирусные и бактериальные заболевания дыхательной системы, туберкулез.

Препарат может спровоцировать приступ кашля , иссушение слизистой рта, мигренеподобную боль, стоматит , тошноту , гиперактивность.
Не следует допускать попадания препарата в глаза.

Флутиказон – препарат назначается при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких в качестве основного лечебного средства.
Противопоказания:

• бронхит неастматического характера,
• непереносимость,
• бронхоспазм в острой форме,
• астматический статус.

Относительные противопоказания:

• остеопороз,
• общие инфекции,
• кормление грудью,
• беременность.

Препарат используется только в виде ингаляции. Может спровоцировать кандидоз слизистой рта, изменение тембра голоса, бронхоспазм. Если используется долгое время в больших количествах, вызывает системные побочные эффекты. Для предупреждения кандидоза полости рта после ингаляции следует прополоскать рот.
Этот препарат не используется для купирования приступов астмы.

Препараты для системного использования

Для системного применения созданы препараты преднизон, кортизон .
Существует достаточно много препаратов, которые используются и местно и системно. К ним относятся: бетаметазон, дексаметазон, триамцинолон, флудрокортизон, мазипредон, метилпреднизолон, преднизолон .
Такие средства используются как в виде таблеток для орального употребления, так и в инъекциях.

Мази, кремы, лосьоны

Глюкокортикоиды для наружного применения выпускаются в виде мазей, гелей, кремов, лосьонов. Назначаются при некоторых дерматологических заболеваниях неинфекционного характера.

Показания:

• контактный дерматит ,
• себорейный дерматит,
• красный плоский лишай ,
• эритродермия,
• красная дискоидная волчанка .

Эти средства снимают воспаление, зуд , аллергическую реакцию, покраснение и припухлость тканей.

Как правильно выбрать лекарственную форму препарата?
Мази начинают действовать более медленно, консистенция их жирная. Их назначают при сухой коже, склонной к шелушению, при мокнущих процессах.

Кремы могут спровоцировать раздражение или сухость, если на коже есть ранки. Их назначают при интертригинозных явлениях. Эта форма не оставляет жирные пятна и быстро впитывается.

Лосьоны показаны при мокнущих явлениях, очень удобны для обработки волосистых частей головы.

Все глюкокортикостероиды, используемые в дерматологии, разделяются на четыре группы по мощности воздействия:

• Очень мощные: хальцинонид, клобетазола пропионат.
• Мощные: будесонид, дексаметазон, флуметазон, триамицинолон.
• Средней силы: преднизолон.
• Слабые: гидрокортизон.

При этом следует иметь в виду, что у препаратов средней силы и слабых действие менее выражено, а количество побочных эффектов выше, чем у более мощных препаратов.

Побочные эффекты

Глюкокортикостероидные препараты действительно очень быстро купируют многие нежелательные симптомы заболеваний. При этом они вызывают достаточно много побочных эффектов. Поэтому назначают их только в тех случаях, когда никакие другие уже не в состоянии помочь.
Особенно много побочных эффектов наблюдается при системном использовании этих препаратов. Разработано несколько новых методик использования данных препаратов, которые немного уменьшают вероятность появления нежелательных эффектов. Но лечение данными препаратами в любом случае требует постоянного контроля над общим состоянием здоровья пациента.

При использовании стероидных гормональных препаратов вероятно развитие следующих побочных эффектов:

• Со стороны аппарата движения: остеопороз, компрессионные торможение полового созревания и роста, аменорея , диабет, угнетение функции надпочечников,
• Со стороны сердца и сосудов: увеличение кровяного давления,
• Со стороны иммунной системы: усиливаются проявления инфекционных заболеваний, картина заболеваний становится неявной,
• Нарушение соотношения воды и солей в тканях, наблюдаются отёки, нехватка калия в организме.

Первыми побочными эффектами, появляющимися при лечении, являются нарушения сна, обжорство, скачки настроения, увеличение веса тела.

Применение при беременности

Несмотря на то, что эти препараты легко проникают через плацентарный барьер, они не вызывают тяжелых нарушений формирования плода. Во время беременности более безопасным является употребление натуральных или нефторированных средств. Фторированные же, если их употреблять достаточно долго, могут провоцировать нарушения развития плода.

В некоторых случаях препараты группы глюкокортикоидов даже специально назначают при вероятности выкидыша для сохранения беременности. Хотя, использование таких препаратов обычно производится только по жизненным показаниям, к которым относятся:

• Гиперандрогения (перепроизводство мужских половых гормонов ),
• Угроза преждевременного разрешения от бремени в третьем триместре,
• Врожденная внутриутробная гиперплазия коры надпочечников у плода.

Женщине, на протяжении последних полутора лет употреблявшей глюкокортикоиды, во время родов назначается гидрокортизона гемисукцинат в виде инъекций раз в шесть часов. Это предупредит развитие острой надпочечниковой недостаточности.

Во время лактации употребление малых дозировок стероидных препаратов (в пересчете не превышающих 5 мг преднизолона ) не могут нанести вреда малышу, ведь глюкокортикоиды попадают в грудное молоко в малых дозах. Если же курс лечения длительный, а дозировки высоки – у ребенка может наблюдаться торможение роста и развития, а также подавление работы надпочечников, гипоталамуса и гипофиза.

Гидрокортизон ( Гидрокортизон , Кортеф , Латикорт , Оксикорт).

Дексаметазон ( Амбене , Декса-Гентамицин , Максидекс , Макситрол , Полидекса , Тобрадекс).

Метилпреднизолон ( Адвантан , Метипред , Солу-Медрол).

Мометазона фуроат ( Момат , Назонекс , Элоком).

Преднизолон ( Ауробин , Дермозолон , Преднизолон).

Триамцинолона ацетонид ( Кеналог , Полькортолон , Фторокорт).

Флутиказона пропионат ( Фликсоназе , Фликсотид).

Флукортолон (Ультрапрокт).

• Механизм действия

  Глюкокортикостероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с внутриклеточными стероидными рецепторами.

  Неактивные глюкокортикостероидные рецепторы представляют собой гетероолигомерные комплексы, в состав которых, кроме самого рецептора, входят белки теплового шока, различные виды РНК и другие структуры.

  С-окончание стероидных рецепторов связано с крупным белковым комплексом, включающим две субъединицы белка hsp90. После взаимодействия глюкокортикостероида с рецептором, hsp90 отщепляется, и образовавшийся комплекс «гормон-рецептор» перемещается в ядро, где воздействует на определенные участки ДНК.

  Комплексы «гормон-рецептор» взаимодействуют также с различными факторами транскрипции или ядерными факторами. Ядерные факторы (например, активированный белок фактора транскрипции) являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеинов.

  Стимулируя стероидные рецепторы, глюкокортикостероиды индуцируют синтез особого класса белков – липокортинов, в том числе липомодулин, который угнетает активность фосфолипазы А 2 .

  Основные эффекты глюкокортикостероидов.
  

  Глюкокортикостероиды за счет многостороннего влияния на обмен веществ опосредуют адаптацию организма к стрессорным воздействиям со стороны внешней среды.

  Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

  Противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов обусловлен стабилизацией мембран клеток, подавлением активности фосфолипазы А 2 и гиалуронидазы, торможением высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран (с уменьшением уровней продуктов ее метаболизма – простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов), а также угнетением процессов дегрануляции тучных клеток (с высвобождением гистамина, серотонина, брадикинина), синтеза фактора активации тромбоцитов и пролиферации соединительной ткани.

  Иммунодепрессивная активность глюкокортикостероидов является суммарным результатом подавления различных этапов иммуногенеза: миграции стволовых клеток и В-лимфоцитов, взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

  Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикостероидов объясняется в основном повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих в крови катехоламинов, восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также сужения сосудов), снижением проницаемости сосудов и активацией ферментов печени, участвующих в биотрансформации эндо- и ксенобиотиков.

  Глюкокортикостероиды активируют печеночный глюконеогенез и усиливают катаболизм белков, стимулируя тем самым высвобождение аминокислот – субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. Эти процессы приводят к развитию гипергликемии.

  Глюкокортикостероиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста, а также снижают потребление и утилизацию глюкозы жировой тканью. Избыточное количество глюкокортикостероидов приводит к стимуляции липолиза в одних частях тела (конечностях) и липогенеза в других (на лице и туловище), а также к возрастанию уровня свободных жирных кислот в плазме.

  Глюкокортикостероиды оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое – на обмен белков в мышцах, жировой и лимфоидной тканях, коже, костях. Они тормозят рост и деление фибробластов, образование коллагена.

  В системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники глюкокортикостероиды подавляют образование кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона.

  Биологические эффекты глюкокортикостероидов сохраняются длительно.

  
  По продолжительности действия выделяют:
  • Глюкокортикостероиды короткого действия (гидрокортизон).
  • Глюкокортикостероиды средней продолжительности действия (метилпреднизолон, преднизолон).
  • Глюкокортикостероиды длительного действия (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид).

• Фармакокинетика По способу введения различают:
  • Пероральные глюкокортикостероиды.
  • Ингаляционные глюкокортикостероиды.
  • Интраназальные глюкокортикостероиды.
  Пероральные глюкокортикостероиды.
  

  При приеме внутрь глюкокортикостероиды хорошо всасываются в ЖКТ и активно связываются с белками плазмы (альбумином, транскортином).

  Максимальная концентрация препаратов в крови достигается примерно через 1,5 ч. Глюкокортикостероиды подвергаются биотрансформации в печени, частично в почках и в других тканях, в основном путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом.

  Около 70% конъюгированных глюкокортикостероидов выводится с мочой, 20% - с калом, оставшаяся часть – через кожу и с другими биологическими жидкостями.

  Период полувыведения пероральных глюкокортикостероидов составляет в среднем 2-4 часа.

  
  Некоторые фармакокинетические параметры глюкокортикостероидов

  Препарат	Период полувыведения из плазмы, ч	Период полувыведения из тканей, ч
  Гидрокортизон	0,5-1,5	8-12
  Кортизон	0,7-2	8-12
  Преднизолон	2-4	18-36
  Метилпреднизолон	2-4	18-36
  Флудрокортизон	3,5	18-36
  Дексаметазон	5	36-54

  
  Ингаляционные глюкокортикостероиды.
  

  В настоящее время в клинической практике применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, флунизолид, флутиказона пропионат и триамцинолона ацетонид.

  
  Фармакокинетические параметры ингаляционных глюкокортикостероидов

  Препараты	Биодоступность, %	Эффект первого прохождения через печень, %	Период полувыведения из плазмы крови, ч	Объем распределения, л/кг	Местная противовоспалительная активность, ед
  Беклометазона дипропионат	25	70	0,5	-	0,64
  Будесонид	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
  Триамцинолона ацетонид	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
  Флутиказона пропионат	16-30	99	3,1	3,7	1
  Флунизолид	30-40		1,6	1,8	0,34

  
  Интраназальные глюкокортикостероиды.
  

  В настоящее время в клинической практике для интраназального применения применяются беклометазона дипропионат, будесонид, мометазона фуроат, триамцинолона ацетонид, флунизолид, флутиказона пропионат.

  После интраназального введения глюкокортикостероидов часть дозы, которая оседает в глотке, проглатывается и всасывается в кишечнике, часть - поступает в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей.

  Глюкокортикостероиды, поступающие в ЖКТ после интраназального введения, абсорбируются на 1-8% и почти полностью биотрансформируются до неактивных метаболитов при первом прохождении через печень.

  Та часть глюкокортикостероидов, которая всасывается со слизистой оболочки дыхательного тракта, гидролизуется до неактивных субстанций.

  Биодоступность глюкокортикостероидов при интраназальном введении

  Препарат	Биодоступность при абсорбции из ЖКТ, %	Биодоступность при всасывании со слизистой оболочки дыхательного тракта, %
  Беклометазон дипропионат	20-25	44
  Будесонид	11	34
  Триамцинолон ацетонид	10,6-23	Нет данных
  Мометазон фуроат
  Флунизолид	21	40-50
  Флютиказон пропионат		0,5-2

• Место в терапии Показания для применения пероральных глюкокортикостероидов.
  • Заместительная терапия первичной надпочечниковой недостаточности.
  • Заместительная терапия вторичной хронической надпочечниковой недостаточности.
  • Острая надпочечниковая недостаточность.
  • Врожденная дисфункция коры надпочечников.
  • Подострый тиреоидит.
  • Бронхиальная астма.
  • Хроническая обструктивная болезнь легких (в фазе обострения).
  • Пневмония тяжелой степени.
  • Острый респираторный дистресс-синдром.
  • Интерстициальные заболевания легких.
  • Неспецифический язвенный колит.
  • Болезнь Крона.
  Показания для применения интраназальных глюкокортикоидов.
  • Сезонный (интермиттирующий) аллергический ринит.
  • Куглогодичный (персистирующий) аллергический ринит.
  • Полипоз носа.
  • Неаллергический ринит с эозинофилией.
  • Идиопатический (вазомоторный) ринит.

  Ингаляционные глюкокортикостероиды применяются для лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких.

• Противопоказания Глюкокортикостероиды назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:
  • Болезнь Иценко-Кушинга.
  • Сахарный диабет.
  • Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.
  • Тромбоэмболия.
  • Артериальная гипертензия.
  • Почечная недостаточность тяжелой степени.
  • Психические заболевания с продуктивной симптоматикой.
  • Системные микозы.
  • Герпетическая инфекция.
  • Туберкулез (активная форма).
  • Сифилис.
  • Период вакцинации.
  • Гнойные инфекции.
  • Вирусные или грибковые заболевания глаз.
  • Заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия.
  • Глаукома.
  • Период лактации.
  Интраназальное введение глюкокортикоидов противопоказано в следующих случаях:
  • Гиперчувствительность.
  • Геморрагический диатез.
  • Повторные носовые кровотечения в анамнезе.

• Побочные эффекты Системные побочные эффекты глюкокортикостероидов:
  • Со стороны ЦНС:
    • Повышенная нервная возбудимость.
    • Бессонница.
    • Эйфория.
    • Депрессия.
    • Психозы.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы:
    • Миокардиодистрофия.
    • Повышение АД.
    • Тромбозы глубоких вен.
    • Тромбоэмболии.
  • Со стороны пищеварительной системы:
    • Стероидные язвы желудка и кишечника.
    • Кровотечения из ЖКТ.
    • Панкреатит.
    • Жировая дистрофия печени.
  • Со стороны органов чувств:
    • Задняя субкапсулярная катаракта.
    • Глаукома.
  • Со стороны эндокринной системы:
    • Угнетение функции и атрофия коры надпочечников.
    • Сахарный диабет.
    • Ожирение.
    • Синдром Кушинга.
  • Со стороны кожных покровов:
    • Истончение кожи.
    • Стрии.
    • Алопеция.
  • Со стороны костно-мышечной системы:
    • Остеопороз.
    • Переломы и асептические некрозы костей.
    • Задержка роста у детей.
    • Миопатия.
    • Гипотрофия мышц.
  • Со стороны репродуктивной системы:
    • Нарушения менструального цикла.
    • Нарушения сексуальных функций.
    • Задержка полового развития.
    • Гирсутизм.
  • Со стороны лабораторных показателей:
    • Гипокалиемия.
    • Гипергликемия.
    • Гиперлипидемия.
    • Гиперхолестеринемия.
    • Нейтрофильный лейкоцитоз.
  • Прочие:
    • Задержка натрия и воды.
    • Отеки.
    • Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.
  Местные побочные эффекты.
  Ингаляционных глюкокортикостероидов:
  • Кандидоз полости рта и глотки.
  • Дисфония.
  • Кашель.
  Интраназальных глюкокортикостероидов:
  • Зуд в носу.
  • Чихание.
  • Сухость и жжение слизистой носа и глотки.
  • Носовые кровотечения.
  • Перфорация носовой перегородки.

• Меры предосторожности

  У больных с гипотиреоидизмом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие глюкокортикостероидов может усиливаться.

  При назначении глюкокортикостероидов во время беременности должен быть учтен ожидаемый лечебный эффект для матери и риск отрицательного воздействия на плод, так как применение этих препаратов может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочечников у плода (в III триместре беременности).

  У детей и взрослых, принимающих глюкокортикостероиды, такие инфекционные заболевания, как корь, ветряная оспа, могут протекать тяжело.

  Пациентам, принимающим иммунодепрессивные дозы глюкокортикостероидов, противопоказано введение живых вакцин.

  Остеопороз развивается у 30-50% больных, которые длительно принимают глюкокортикостероиды системного действия (пероральные или инъекционные лекарственные формы). Как правило, поражаются позвоночник, кости таза, ребра, кисти, стопы.

  Стероидные язвы на фоне лечения глюкокортикостероидами могут протекать малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечениями и перфорацией. Поэтому больным, длительно получающим пероральные глюкокортикостероиды, необходимо периодически проводить фиброэзофагогастродуоденоскопию и анализ кала на скрытую кровь.

  При различных воспалительных или аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни кишечника) могут наблюдаться случаи стероидной резистентности.

Пoбoчныe эффекты системой rлюкoкoртикoстeрoиднoй терапии

Е.О. Борисова

Глюкокортикостероиды (ГКС) оказывают сложное и многогранное действие на функции организма. Они вмешиваются в углеводный, белковый, жировой, водно-электролитный обмен, играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, почек, скелетных мышц, нервной системы и других органов и тканей. Поэтому неудивительно, что системная терапия ГКС в фармакологических дозах вызывает разнообразные нежелательные побочные эффекты (ПЭ) со стороны многих органов и систем, которые в среднем развиваются у 50% больных .

Многие побочные эффекты, так же, как и терапевтические, являются дозозависимыми и развиваются в диапазоне низких и средних доз. ПЭ ГКС-терапии можно разделить на 2 группы: развивающиеся в процессе лечения (проявления экзогенного гиперкорти-цизма) и являющиеся результатом быстрой отмены препаратов после продолжительной терапии (синдром отмены).

К первой группе относятся такие проявления экзогенного гиперкорти-цизма, как задержка жидкости и электролитные нарушения, артериальная гипертензия, гипергликемия и глюко-зурия, повышенная восприимчивость к инфекциям (включая туберкулез). пептические язвы, остеопороз, мио-патия, психические нарушения, задняя субкапсулярная катаракта, глаукома, задержка роста у детей, кушингоидный хабитус (ожирение с характерным перераспределением жировой

Елена Олеговна Борисова - канд.

мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии РГМУ.

ткани, стрии, экхимозы, акне и гирсу-тизм).

Симптомы экзогенного гиперкор-тицизма по своему спектру мало отличаются от эндогенного синдрома Кушинга - болезни Кушинга (аденома гипофиза, продуцирующая адрено-кортикотропный гормон - АКТГ). Однако при эндогенном синдроме Кушинга практически не встречаются доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, панкреатит и асептический некроз костей, которые характерны для длительного приема больших доз ГКС. В то же время при болезни Кушинга чаще наблюдаются артериальная гипертен-

массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Эти различия связывают с тем, что при болезни Кушинга происходит увеличение синтеза АКТГ, а при ятрогенном гиперкорти-цизме наблюдается подавление синтеза этого гормона (секреция андрогенов и минералокортикоидов при этом не увеличивается) .

В начале лечения ГКС часто развиваются такие ПЭ, как нарушения сна, эмоциональная лабильность, повышение аппетита и массы тела. При длительном приеме больших доз у многих больных развиваются кожно-трофические изменения: сухость и истончение кожи, стрии, угри, усиление капиллярного рисунка на ладонях. Частой реак-

Характерные для начальных этапов лечения; по существу, неизбежные:

Бессонница;

Эмоциональная лабильность;

Повышенный аппетит и/или прибавка в весе.

Типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств:

Артериальная гипертензия;

Гипергликемия (вплоть до развития сахарного диабета);

Язвообразование в желудке

и двенадцатиперстной кишке;

Ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени:

“кушингоидный” внешний вид;

Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;

Склонность к инфекционным заболеваниям;

Остеонекроз;

Миопатия;

Плохое заживление ран.

Поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы):

Остеопороз;

Катаракта;

Атеросклероз;

Задержка роста у детей;

Жировой гепатоз.

Редкие и непредсказуемые:

Доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri);

Глаукома;

Эпидуральный липоматоз;

Панкреатит.

Время и условия развития ПЭ при лечении ГКС .

зия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсутизм и

Побочные эффекты системной терапии ГКС развиваются у половины больных.

вирилизация у женщин, импотенция у мужчин, стрии и пурпура. Увеличение

цией на лечение ГКС является лейкоцитоз. Может наблюдаться гипокалие-мия . Указанные изменения не несут в себе угрозы для здоровья, но их, как правило, трудно избежать.

Вероятность ПЭ гормональной терапии связана со многими факторами. Их чаще вызывают ГКС длительного действия (триамцинолон, бетаме-тазон и дексаметазон), чем препараты с меньшим периодом полувыведения (преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон). Большая часть ПЭ дозозависима, поэтому назначение даже короткодействующих препаратов в больших дозах значительно повышает частоту их развития. Продолжительность терапии наряду с дозой имеет определяющее значение в развитии ПЭ. Длительная терапия ГКС даже в небольших дозах способна привести к развитию ПЭ. Риск ПЭ, связанный с длительным назначением или применением больших доз ГКС, можно уменьшить путем рационального использования доз, щадящих режимов назначения и тщательного монитори-рования ожидаемых ПЭ. Многие ПЭ зависят не только от дозы и продолжительности лечения, но и от индивидуальных особенностей больного, его генетической и конституциональной предрасположенности. Эти ПЭ чаще развиваются у больных, уже имеющих соответствующие заболевания или склонных к их развитию. Некоторые ПЭ встречаются достаточно редко, но их развитие бывает трудно предсказать (рисунок).

Метаболические нарушения

Гипергликемия связана со снижением чувствительности тканей к инсулину и контринсулярным действием ГКС. Хотя лечение ГКС может осложнить контроль гликемии у больных с имеющимся сахарным диабетом и спровоцировать гипергликемию у предрасположенных к этому больных, появление глюкозурии не препятствует продолжению приема ГКС, равно как и наличие сахарного диабета не является противопоказанием для начала ГКС-терапии . При появлении

глюкозурии обычно ограничиваются соблюдением диеты, и лишь при необходимости назначаются пероральные противодиабетические препараты или инсулин. Наиболее часто стероидный диабет развивается при использовании дексаметазона и бетаметазона.

Влияние ГКС на жировой обмен проявляется резким перераспределением жира с конечностей на туловище и лицо. Считается, что адипоциты конечностей и туловища различаются по своей чувствительности к инсулину и липолитическим стимулам других эндогенных веществ. Адипоциты туловища преимущественно реагируют на повышение уровня инсулина в ответ на гипергликемию, вызванную ГКС. Адипоциты конечностей менее чувствительны к инсулину и в присутствии ГКС отвечают в основном на липоли-тические стимулы других гормонов. В результате отложения жира на задней поверхности шеи, надключичных областях и лице и потери жировой ткани на конечностях развивается характерный кушингоидный хабитус.

Нарушения водно-электролитного обмена проявляются гипокалие-мией, гипокальциемией, задержкой натрия и воды. Задержка жидкости и гипохлоремический алкалоз редко выявляется у больных, получающих синтетические ГКС, и еще реже - при приеме ГКС с низкой минералокорти-коидной активностью . Риск гипо-калиемии возрастает при приеме диуретиков.

Артериальная гипертензия

Повышение артериального давления может наблюдаться у пациентов, принимающих ГКС длительное время или в больших дозах. Механизм гипер-тензивного действия ГКС изучен недостаточно. Вероятно, оно обусловлено способностью ГКС повышать экспрессию адренергических рецепторов сосудистой стенки . Угрожающая ги-

пертензия возможна при проведении пульс-терапии. Для ее лечения можно использовать антагонисты кальция, калийсберегающие диуретики, антагонисты рецепторов ангиотензина II .

Ульцерогенный эффект

Язва желудка или двенадцатиперстной кишки является нечастым, но серьезным ПЭ. Считается (хотя однозначных данных в литературе нет), что терапия ГКС повышает риск развития язв почти в 2 раза, чаще они вызываются преднизолоном. Однако в большинстве случаев это происходит при сочетанном применении нестероидных противовоспалительных препаратов . Образование язв может проявляться болями в эпигастральной области и диспепсией, но нередко протекает мало- или бессимптомно, манифестируя кровотечением или перфорацией. Механизм ульцероген-ного действия ГКС заключается в повышении секреции соляной кислоты, снижении синтеза слизи и торможении регенерации эпителия.

Больные, получающие системные ГКС, должны обязательно обследоваться на предмет исключения стероидных язв (фи-брогастроскопия, рентгеноскопия желудка). Профилактика язвооб-разования у больных с язвенным анамнезом или предрасположенных к этому заболеванию заключается в назначении антисекреторных средств.

Миопатия

Изредка у больных, принимающих высокие дозы ГКС, диагностируется миопатия, характеризующаяся слабостью и атрофией скелетных мышц плечевого пояса, ног и тазовых мышц. Механизм ее развития связывают с отрицательным действием ГКС на белковый и минеральный обмен. Мио-патия не относится к специфичным ПЭ синтетических ГКС, так как она может наблюдаться и при эндогенном синдроме Кушинга. Наиболее часто это осложнение вызывают фторированные ГКС - триамцинолон (чаще, чем другие), дексаметазон и бетаме-тазон.

Побочные эффекты чаще вызывают ГКС длительного действия: триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон.

Миопатия развивается вскоре после начала терапии и может быть достаточно тяжелой, ограничивая передвижение больных. Процесс может распространяться и на дыхательную мускулатуру (межреберные мышцы, диафрагму), способствуя развитию дыхательной недостаточности. Развитие миопатии считается показанием к прекращению ГКС-терапии. Восстановление происходит медленно и может быть неполным. Для лечения используют препараты калия и анаболические стероиды.

Нарушения психики

Легкие нарушения психики (нервозность, беспокойство, легкая эйфория, другие изменения настроения, нарушения сна) часто наблюдаются уже в начале лечения ГКС. Их частота может составлять от 4 до 36% . Тяжелые стероидные психозы маниакально-депрессивного или шизофренического типа встречаются редко. При этом возможны суицидальные тенденции. Показано, что предрасположенность к психическим нарушениям не повышает риск развития данных ПЭ, и, наоборот, отсутствие психических нарушений в анамнезе не гарантирует от возникновения психозов во время ГКС-терапии .

Заболевания глаз

При длительном лечении ГКС возможно развитие задней субкапсуляр-ной катаракты и вторичной открытоугольной глаукомы.

Катаракта относится к числу поздних, однако хорошо известных осложнений ГКС-терапии и способна приводить к снижению остроты зрения. Ее развитию, возможно, способствует определенная предрасположенность больных. Помутнение хрусталика обусловлено как применением высоких доз ГКС, так и длительностью лечения. Этому осложнению особенно подвержены дети, у которых офтальмологические нарушения встречаются в 28-44% случаев . Прекращение терапии не всегда ведет к восстановлению прозрачности хрусталика, более того, возможно прогрессирование

катаракты. Больные, длительно получающие преднизолон в дозе 10 мг в день и выше, должны проходить периодическое обследование у окулиста.

Глаукома является редким и непредсказуемым осложнением длительной терапии ГКС. Риск этого ПЭ наиболее высок при наличии открытоугольной глаукомы в семейном анамнезе больного. У больных с отягощенной наследственностью почти в 90% случаев возникает повышение внутриглазного давления, а при отсутствии такого анамнеза - не более чем в 5% случаев . Патофизиологические механизмы “стероидной” глаукомы до конца не выяснены. Хотя заболевание может протекать по-разному, в типичных случаях внутриглазное давление нормализуется после прекращения ГКС-терапии.

Поражения скелета

Остеопороз и компрессионный перелом позвоночника являются частыми тяжелыми осложнениями ГКС-терапии у больных всех возрастов. По имеющимся оценкам, у 30-50% всех больных, требующих длительного лечения, в конечном счете развивается остеопороз . (Эта проблема подробно рассматривается в статье И.А. Барановой в данном номере журнала. - Прим. ред.)

Асептические некрозы кости могут осложнять длительную терапию ГКС, но при назначении высоких доз могут развиваться и за короткое время. Механизм развития этого осложнения неизвестен. Чаще других костей поражается головка бедренной кости. Первыми симптомами могут быть боль в суставе и скованность. Это осложнение необратимо, часто процесс прогрессирует и может потребовать трансплантации сустава. Необходимо предупреждать больных о возможности такого осложнения. При появлении любых новых болей в суставах (особенно в тазобедренном, плечевом или коленном) следует исключать асептический некроз кости.

Задержка роста

Назначение даже относительно небольших доз ГКС может приводить к

задержке линейного роста у детей. Этот ПЭ наиболее выражен у мальчиков. Хотя его точный механизм неизвестен, считается, что он может быть обусловлен уменьшением продукции половых гормонов и образования костной ткани. В литературе имеются сообщения о том, что синтез коллагена и линейный рост могут быть восстановлены назначением гормона роста , но для уточнения этих результатов требуются дополнительные исследования. Задержка роста может сохраняться и после отмены ГКС.

Снижение синтеза половых гормонов

Лечение ГКС сопровождается снижением концентрации эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что связано с подавлением синтеза АКТГ и гонадотропного гормона. Возможные ПЭ включают нарушения менструального цикла у женщин и импотенцию у мужчин. Помимо этого, дефицит половых гормонов, обладающих анаболической активностью, создает предпосылки для развития ос-теопороза .

Инфекционные осложнения

Иммуносупрессивное действие ГКС (подавление активности нейтро-филов и моноцитов, клеточных иммунологических реакций, лимфопения) приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям и риску реактивизации латентно протекающих заболеваний, таких как ветряная оспа, опоясывающий лишай, микозы, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулез. Инфекционным осложнениям особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. Как правило, в связи с противовоспалительным действием ГКС инфекции протекают малосимп-томно и имеют склонность к генерализации и развитию осложнений.

Наиболее часто у больных развиваются бактериальные инфекции. Они проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафило-

кокки и грамотрицательные бактерии кишечной группы .

Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии ГКС они должны с профилактической целью получать изониазид.

Применение ГКС повышает риск диссеминации вирусных инфекций, в том числе описано тяжелое течение ветряной оспы. Для профилактики вирусных инфекций применяются специфические иммуноглобулины, которые назначаются в первые 48 ч после контакта с контагиозным больным.

При наличии инфекционного процесса ГКС-терапия может проводиться только в случае абсолютной необходимости под прикрытием адекватных антибактериальных или противогрибковых препаратов. Благодаря такой профилактике в настоящее время инфекционные осложнения гормональной терапии встречаются нечасто .

Изменения со стороны крови

Тромбоэмболические осложнения обусловлены способностью ГКС подавлять образование тучными клетками гепарина и, как следствие, повышать свертываемость крови. Образование тромбов в глубоких венах возможно при назначении высоких доз ГКС больным с гиповолемией и гиперкоагуляцией. Поэтому у тяжелых больных, прежде всего с нефротическим синдромом, для профилактики тромбоэмболии легочной артерии необходим постоянный контроль за объемом циркулирующей крови, коррекция ги-поволемии, назначение антикоагулянтов и антитромботических средств.

Возможен нейтрофильный лейкоцитоз без сдвига лейкоцитарной формулы влево. Считается, что он обусловлен стимулирующим влиянием ГКС на гранулопоэз.

Стероидные васкулиты чаще вызываются фторированными ГКС (дек-саметазоном и триамцинолоном). Наблюдается повышенная проницаемость сосудов, геморрагии на предплечьях, слизистых оболочках полос-

ти рта, желудочно-кишечного тракта, конъюнктивы глаз.

Угнетение функции коры надпочечников

Особым и труднопреодолимым ПЭ терапии ГКС является угнетение функции коры надпочечников, которое вызывается подавлением секреции АКТГ гипофизом в ответ на циркуляцию экзогенных ГКС в дозах, превышающих физиологические. При всяком длительном лечении высокими дозами ГКС приходится считаться с возможностью снижения реактивности гипо-

таламо-гипофизарно-надпочечнико-вой (ГГН) системы, хотя выраженность супрессии подвержена большим индивидуальным колебаниям, что затрудняет определение риска у конкретного пациента. Вначале нарушения носят функциональный характер, позднее могут наступить морфологические изменения коры надпочечников вплоть до ее атрофии. К общим факторам риска угнетения ГГН-системы относят высокие дозы ГКС, длительное лечение, неправильный режим назначения препаратов и применение длительнодействующих ГКС .

При приеме ГКС в физиологических дозах (2,5-5 мг/сут преднизолона для взрослых) угнетения продукции кортизола не происходит. Однако более высокие дозы (5-7,5 мг и более), применяемые в течение 1-2 нед, уже в состоянии вызвать функциональное угнетение коры надпочечников. При более длительной (например, 4-5-месячной) терапии развитие атрофии коры надпочечников следует ожидать у 40% больных .

Очевидно, что чем продолжительнее лечение, тем выше вероятность подавления функции надпочечников. Лечение даже очень высокими дозами ГКС в течение короткого срока (1-3 дня) может не иметь серьезных последствий, что допускает резкое прекращение лечения без нежелательных последствий при проведении

пульс-терапии. Восстановление функции надпочечников, подавление которой наблюдается при этом, происходит в течение примерно 4 нед. Назначение умеренных доз на протяжении 7-14 дней считается также достаточно безопасным. Поэтому коротким курсом лечения с одномоментной отменой ГКС часто пользуются, например, при обострении бронхиальной астмы . Если терапию необходимо продолжить дольше 2 нед, то отмену ГКС следует проводить уже постепенно под контролем состояния больного. Чем выше были дозы и длиннее курс лечения, тем медленнее должна проводиться отмена препарата. У многих больных восстановление функции коры надпочечников происходит уже через несколько месяцев, у других для этого требуется год и даже больше.

В наибольшей степени угнетение ГГН-системы отмечается при приеме фторированных (длительнодействующих) ГКС - триамцинолона, дексаме-тазона и бетаметазона. Длительный подавляющий эффект вызывают и депо-препараты (кеналог, дипроспан).

Синдром отмены

При быстрой отмене высоких доз ГКС возможно развитие синдрома отмены, который чаще всего проявляется обострением основного заболевания. Тяжесть синдрома отмены зависит от того, насколько сохранена функция коры надпочечников.

В легких случаях возможны слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, тошнота, мышечные и головные боли, бессонница, повышение температуры тела.

В тяжелых случаях, при значительном подавлении функции надпочечников, может развиться клиника острой надпочечниковой недостаточности, сопровождающейся рвотой, коллапсом, судорогами. Такое состояние угрожает жизни больного, особенно при стрессовых нагрузках.

В редких случаях при отмене ГКС может наблюдаться повышение внутричерепного давления с отеком диска

При длительности терапии более 2 нед ГКС отменяют постепенно.

зрительного нерва, являющееся симптомом доброкачественной псевдоопухоли мозга.

Режим приема ГКС

Наибольший риск ПЭ при системном применении ГКС возникает, когда ГКС принимают равными дозами в течение всего дня. Однократный прием всей суточной дозы ГКС утром снижает число ПЭ . Это объясняется тем, что в утренние часы и первую половину дня чувствительность ГГН-системы к

угнетающим влияниям экзогенных ГКС наименьшая, а в вечерние часы - наибольшая. Прием 5 мг преднизолона вечером оказывает больший угнетающий эффект на ГГН-систему, чем 20 мг утром. В большинстве случаев всю суточную дозу ГКС назначают утром (прежде всего препараты длительного действия) либо 2/3-3/4 суточной дозы - утром, а оставшуюся часть -около полудня. Равномерное распределение суточной дозы имеет смысл на ранних фазах наиболее агрессивных заболеваний, а затем нужно стремиться перевести больного в течение 1-2 нед на однократный утренний прием всей суточной дозы .

Снижению угнетающего действия фармакологических ГКС на функцию коры надпочечников способствует альтернирующий режим приема препаратов. Он заключается в приеме двойной суточной дозы ГКС каждый второй день утром за один раз, основываясь на предположении, что противовоспа-

лительное действие ГКС длится дольше, чем подавляющее действие на синтез АКТГ Режим с 48-часовым интервалом между приемами ГКС позволяет сохранить их противовоспалительный эффект и уменьшить супрессивное действие на ГГН-систему .

Наиболее эффективными и безопасными при альтернирующем режиме оказались препараты со средним периодом полувыведения (преднизолон и метилпреднизолон). Фторированные ГКС (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон) циркулируют в системном кровотоке более длительное время и в большей степени угнетают секрецию АКТГ, поэтому они не используются для альтернирующей терапии.

Хотя альтернирующий прием ГКС в определенной степени снижает риск подавления функции надпочечников, во многих случаях, например при заболеваниях крови, неспецифическом язвенном колите, злокачественных опухолях, такой режим оказывается недостаточно эффективным. Его также не следует применять в начальной стадии лечения, когда не достигнута стабилизация состояния больного, или в период обострения заболевания. К сожалению, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия в промежуточный между приемами день.

Заключение

Хотя развитие недостаточности ГГН-системы чаще связывают с назначением высоких доз и проведени-

ем длительной терапии ГКС, достоверно предсказать ее возникновение невозможно ни по принимаемой дозе гормонов, ни по длительности лечения, ни по уровню эндогенного кортизола плазмы . К сожалению, на сегодняшний день приходится констатировать, что полностью избежать развития нежелательных явлений при проведении системной терапии ГКС нельзя. Поэтому врач должен предупредить больного о возможных последствиях длительной системной терапии ГКС. Следует особо предостеречь о недопустимости самостоятельного прекращения лечения или быстрого снижения дозы без соответствующих врачебных рекомендаций.

Список литературы

1. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. СПб., 2001. С. 281.

2. Насонов Е.Л. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 377.

3. Коровина Н.А. и др. Глюкокортикостероидные препараты при внутренних болезнях детского возраста. М., 2002. С. 17.

4. Boumpas D.T. et al. // Ann. Int. Med. 1993. V. 119. P. 1198.

5. The Pharmacological Basis of Therapeutics / Ed. by Hardman J.G. et al. New York,

6. Piper J.M. et al. // Ann. Intern. Med. 1991. V. 114. P. 735.

7. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Глюко-кортикоидные препараты. Смоленск,

8. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В. // Рус. мед. журн. 1999. Т. 8. С. 371.

9. Boulet L. et al. // Canadian Med. Association J. 1999. V. 161. Suppl. 11. S. 1.

10. Березняков И.Г. // http://provisor. kharkov.ua/archive/1998/N10/glukokor/ htm

Однократный прием всей суточной дозы ГКС утром снижает риск побочных эффектов.

0 АТМОСФЕРА

os^^h-ere Посетите наш сайт!

На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов “Астма и Аллергия”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких).

Инструкция по применению:

Глюкокортикостероид – вещество природного или синтетического происхождения из подкласса гормонов коры надпочечников.

Влияние глюкокортикостероидов на организм

По своей химической природе данные вещества являются стероидами. В организме человека и животных главным местом их образования является кора надпочечников. Глюкокортикостероиды в целом повышают устойчивость организма к стрессовым воздействиям, именно в этом заключается биологическое значение этих гормональных веществ.

Глюкокортикостероиды оказывают влияние на обмен веществ в организме, главным образом на углеводный, минеральный, белковый и водный.

Искусственно созданные лекарственные препараты глюкокортикостероидов действуют как противовоспалительные, десенсибилизирующие, иммунодепрессивные, антитоксические и противошоковые средства.

Основные эффекты глюкокортикостероидов

Свое влияние глюкокортикостероиды реализуют, проникая диффузно через мембраны клеток в цитоплазму. Там они связываются со специальными внутриклеточными рецепторами, через которые влияют на синтез белка. Также известно об угнетающем влиянии этих гормонов на фосфолипазу А2 и гиалуронидазу, которые являются ферментами воспаления.

Вещества данной группы стабилизируют мембраны клеток, благодаря чему тормозят высвобождение биологически активных веществ (гистамин, лейкотриены, тромбоксан) из тучных клеток. Они замедляют образование из арахидоновой кислоты провоспалительных цитокинов.

Иммунодепрессивное влияние глюкокортикостероидных гормонов используют в медицине для подавления избыточной агрессии иммунной системы, направленной на собственный организм. Это требуется при пересадке органов (например, почек, костного мозга), при злокачественных опухолях, аутоиммунных заболеваниях. Положительный эффект от лечения глюкокортикостероидами достигается за счет подавления миграции стволовых клеток и лимфоцитов, а также взаимодействия разных групп лимфоцитов между собой.

Способность глюкокортикостероидов повышать артериальное давление реализуется за счет увеличения выброса адреналина и восстановления чувствительности к нему адреналиновых рецепторов, сужения просвета сосудов и снижения их проницаемости. Это их свойство позволяет бороться с шоковыми состояниями в критических ситуациях.

Глюкокортикостероиды усиливают образование в печени глюкозы и распад белков, за счет чего повышается содержание свободных аминокислот и глюкозы в крови. При этом организм получает достаточное количество высокоэнергетических веществ.

Лечение глюкокортикостероидами

В медицине препараты глюкокортикостероидов по продолжительности действия делят на 3 группы: короткого, средней продолжительности и длительного действия.

К глюкокортикостероидам короткого действия относится гидрокортизон. Это аналог собственного гидрокортизона организма, по сравнению с другими препаратами, он оказывает минимальное влияние на водно-солевой обмен.

Препараты глюкокортикостероидов средней продолжительности действия - метилпреднизолон и преднизолон.

К глюкокортикостероидам длительного действия можно отнести бетаметазон и дексаметазон.

При лечении глюкокортикостероидами используют формы препаратов для приема внутрь, ингаляционные, интраназальные и парентеральные.

Препараты для приема внутрь хорошо всасываются из пищеварительного тракта, в крови они связываются с белками плазмы. Их используют для лечения врожденной дисфункции коры надпочечников, первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности, при подостром тиреоидите, болезни Крона, интерстициальных заболеваниях легких и ХОБЛ в стадии обострения.

Из ингаляционных глюкокортикостероидов чаще всего применяются будесонид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, мометазона фуроат, флутиказона пропионат. Они хорошо подходят для базисного лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ, аллергического ринита.

Интраназальные глюкокортикостероиды назначают при полипозе носа, аллергическом и идиопатическом рините. Особенность их введения предполагает, что часть препарата попадет на слизистую носа и в дыхательные пути, а часть будет проглочена и попадет в пищеварительный тракт.

Противопоказания к глюкокортикостероидам

С осторожностью их применяют при болезни Иценко-Кушинга, сахарном диабете, тромбоэмболии, язвенной болезни, повышенном артериальном давлении, тяжелой почечной недостаточности, герпесе и системных микозах.

Также противопоказаниями к глюкокортикостероидам будут активные формы сифилиса и туберкулеза, гнойничковые процессы на коже, вирусные поражения глаз, поражения роговицы с дефектами эпителия, глаукома, период грудного вскармливания.

Интраназально глюкокортикостероиды нельзя вводить при повторяющихся носовых кровотечениях, геморрагическом диатезе, индивидуальной непереносимости.

Во время лечения глюкокортикостероидами тяжелее протекают корь и ветряная оспа.